Naevus mélanocytaire acquis

OncoDermato
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1) Généralité 1A

Déf : prolifération et/ou accumulation mélanocytaire anormale, aussi appelé naevus pigmentaire ou commun.

Cette tumeur bénigne et acquise est la plus fréquente des hyperplasies mélanocytaires localisées, aux côtés de
– Phénomènes malformatifs : naevus congénitaux (hamartomes et naevus congénitaux géants), mélanoses dermiques (tâche mongolique, naevus d’Ota)
– Tumeur maligne : le mélanome

Physiopathologie : l’état normal est constitué par des ménalocytes isolés parmi les kératinocytes de la JDE (1 mélanocyte / 20-30 kératinocytes = unité de mélanisation), transmettant leur production de mélatonine aux kératinocytes via des dendrites.

Dans les naevus communs, les mélanocytes sont regroupés en thèques (amas) dans l’épiderme et/ou le derme, d’architecture régulière, à l’inverse des mélanomes, évoluant avec l’âge (cf. histoire naturelle).

Epidémio : présent chez tous les individus (en moyenne 20 naevus / personne), apparition vers 4-5 ans, plateau vers la 4e décennie, puis régression progressive et raréfaction après 60 ans.

Type anapath : selon la répartition des thèques
– Naevus jonctionnel : cellules dispersées et thèques dans la couche basale de l’épiderme
– Naevus dermique : thèques strictement intradermiques
– Naevus mixte ou composé : thèques dans le derme et la jonction dermo-épidermique

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Différentes présentations, règles ABCDE et du ‘vilain petit canard’

A ) Clinique

Note : les facteurs de risque du naevus mélanocytaire sont communs avec ceux du mélanome : phototype clair, exposition solaire, immunodépression…).

  • Formes cliniques

> 2 types de naevus communs

Naevus pigmenté : plan (naevus jonctionnel), ou légèrement bombé à surface lisse ou rugueuse voire verruqueuse (naevus composé ou dermique)

Naevus tubéreux : peu ou pas pigmentés, papule (souvent en dôme) à surface lisse ou verruqueuse, plutôt sur le visage avec thèques essentiellement dermiques (naevus mixte ou dermique).

> Selon la pigmentation

Naevus bleu : fortement chargé en mélanine, apparaît surtout à l’âge adulte, lésion bénigne plane ou saillante siégeant au visage, à la face d’extension du membre supérieur

Naevus achromique : couleur de peau normale, le plus souvent de type tubéreux, parfois centrés par un poil, prédominant au visage ou au tronc

> Naevus cliniquement atypique (NCA)

Caractéristiques cliniques proches du mélanome
– Diamètre > 5 mm souvent
– Couleur rosée, brune, ou les deux
– Asymétrie des bords, forme irrégulière, couleur inhomogène

Ils sont de type jonctionnel (naevus atypique), et participent au syndrome des naevus atypiques associés à un risque accru de mélanome, mais transformation peu fréquente ne justifiant habituellement pas d’exérèse préventive.

> Formes topographiques

Naevus du lit de l’ongle
– Mélanonychie en bande homogène, régulière, stable dans le temps. L’évolutivité ou une monodactylie font craindre une transformation en mélanome
– Mélanonychies multiples chez le sujet à peau foncée ou affectant les ongles soumis à un frottement : simple dépôt de pigment

Naevus des muqueuses et des extrémités (paumes et plantes)

Naevus de topographie particulière : oreilles et seins

> Halo naevus = phénomène de Sutton

Développement d’un halo achromique autour d’un ou plusieurs naevus pigmenté, lié à un infiltrat inflammatoire cytotoxique, aboutissant à la disparition progressive mais totale du (des) naevus concerné(s).

Ils surviennent surtout vers la 2e décennie sur le tronc. Une survenue plus tardive ou un aspect irrégulier du halo font craindre un mélanome.

  • Distinction naevus commun / mélanome

Règle du « vilain petit canard » : un naevus d’aspect discordant par rapport aux autres naevus chez un même patient doit faire suspecter un mélanome (déshabillage complet +++)

Règle « ABCDE » : suspicion de mélanome si ≥ 2 critères parmi
– Asymétrie
– Bords irréguliers
– Couleur inhomogène : brun, noir, marron ou bleu, zones dépigmentées, halo-inflammatoire
– Diamètre > 6 mm (aspécifique)
– Evolution récente documentée (modification de taille, forme, couleur, relief)

B ) Paraclinique

Pas d’examen complémentaire pour le diagnostic en règle générale, l’exérèse est la règle en cas de doute avec un mélanome.

C ) Diagnostic différentiel

> Cancers cutanés

Mélanome : caractère irrégulier de l’architecture ++, la cytologie ne fait que peu le différentiel

CBC nodulaire : surtout s’il est pigmenté. Lésion plus ferme, recouverte de fines télangiectasies, à croissance lente et prédominant sur les zones photo-exposées.

> Naevus d’origine malformative

Naevus congénitaux (< 1 % des naissances)
– La surface peut devenir progressivement irrégulière avec hypertrichose
– Risque de transformation comparable à celui des naevus commun
– Naevus congénitaux de grande taille = diamètre projeté à l’âge adulte > 20 cm (rares), risque accru de mélanome (proportionnel à la taille, d’autant plus s’il existe des lésions satellites et que la topographie est médiane) et impact esthétique

Tâche bleue mongolique
– Naevus bleu congénital, très fréquent : présent chez la plupart des enfants d’origine africaine ou asiatique, et chez 1 % des enfants à peau claire
– Tâche ardoisée, d’environ 10 cm de diamètre, située dans la région lombo-sacrée
– Disparition progressive dans l’enfance

Naevus d’Ota : distribution en règle unilatérale, superposable aux territoires des 2 branches supérieures du trijumeau. La sclérotique et la conjonctive homolatérale peuvent être pigmentées.

> Autres lésions bénignes

Lentigo : petites macules pigmentées de quelques mm de diamètre, à contours ± géographiques « en tâche de peinture », à teinte uniforme, siégeant sur les zones photo-exposées.

Ephélides (tâches de rousseur) : semis de petits macules brun clair, dont la pigmentation s’accentue avec le soleil et uniquement développées sur les zones photo-exposées (roux ++).

Histiocytofibrome : consistance dure, invagination centrale (forme de disque à la palpation et couronne pigmentée)

Kératose séborrhéique (prolifération épidermique) : lésion pigmentée la plus fréquente après 40 ans, surface rugueuse, aspect gras ou « cérébriforme » et bords rectilignes

Angiome : tumeur vasculaire bénigne, surtout s’il est thrombosé

3) Evolution 1A

A) Histoire naturelle

Dans l’enfance, les lésions planes prédominent sur les lésions tubéreuses (en relief), ce rapport s’inverse à l’âge adulte, avec une croissance en taille parallèle à la croissance de l’individu à l’adolescence.

Pendant la grossesse, une augmentation de taille (abdomen ++) et une modification de la pigmentation sont possibles. Des formes agressives de mélanome sont possibles, en rapport avec la tolérance accrue liée à la greffe placentaire (immunomodulation). L’exérèse est la règle en cas de doute.

B) Complications

Naevus traumatisé
– Pas de risque de transformation induit par les microtraumatismes répétés (pas de plus haut risque au visage ou aux zones de friction)
– Les naevus photo-exposés (tronc, visage) n’ont pas un risque de dégénérescence plus élevé

Folliculite sous- ou intranaevique : naevus transitoirement inflammatoire et sensible, favorisé par un traumatisme ou l’inflammation d’un appareil pilo-sébacé.

Transformation en mélanome (< 1 / 100.000) : risque majoré si
– Les naevus sont nombreux
– Taille > 5 mm
– Cliniquement atypiques
– ATCD familiaux de mélanome
– Autres : phototype clair, histoire personnelle, ATCD personnel de mélanome

4) PEC 1A

A ) Bilan

Exérèse à visée diagnostique au moindre doute avec un diagnostic différentiel (ne doit jamais être différée, ne provoque pas sa transformation).

B ) Traitement

Aucun intérêt à l’exérèse systématique préventive des naevus communs, il n’y a pas lieu de surveiller médicalement tous les individus.

Indications : l’exérèse peut être demandée
– A titre esthétique
– A titre de confort (naevus commun traumatisé et régulièrement excorié…)
– A visée diagnostique si suspicion de mélanome (temps de réflexion compressible dans ce cas)

Modalités
– Sous AL, avec un bistouri
– Exérèse jusqu’à 2 mm des limites macroscopiques de la lésion
– Suture selon les possibilités anatomiques
– Contrôle histologique systématique

Prévention
– Prévention solaire, auto-surveillance, éducation (cf. mélanome)
– ± Surveillance médicale annuelle (si sujet à risque de mélanome)

Cancer de l’oropharynx

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OncoORL
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Item ECNi 295

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1) Généralité 1A

Déf : les cancers de l’oropharynx font partie des cancers des VADS. Seules les caractéristiques propres à cette localisation sont développées dans cette fiche.

FdR
– Alcool et tabac +++, et surtout leur association
– Infection à HPV (20-70%) : en particulier cancers amygdaliens

Type anapath
– Carcinomes épidermoïdes ++
– Lymphome non-Hodgkinien dans les amygdales linguales et palatines
– Carcinome glandulaire (rare) : carcinome adénoïde kystique

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Lésion précancéreuse blanche (papillomatose orale floride) ou rouge (Queyrat)
Odynophagie, dysphagie, otalgie
Lésion muqueuse bourgeonnante ou ulcérée avec induration profonde, saignant au contact
Histologie

A ) Clinique

  • Lésions précancéreuses 1B

> Lésions muqueuses blanches = papillomatose orale floride

Lésion pré-cancéreuse « quasi-obligatoire » !
Terrain : sujets > 60 ans, femmes ; 1 à 3 % des cancers transformés
Description : touffes de villosités ± allongées, blanches ou rosées
Evolution quasi-inéluctable vers un carcinome verruqueux, tumeur extensive et très récidivante touchant fréquemment les gencives

> Lésions muqueuses rouges = érythroplasies de Queyrat

Lésions pré-cancéreuses obligatoires !

Plaques rouges, souvent étendues, restant superficielles, d’aspect velouté à bords irréguliers. L’épithélium atrophique recouvre un réseau vasculaire télangiectasique. Elles sont souvent visibles avant l’apparition d’un cancer du voile du palais.

  • Aspects cliniques classiques

Il faut évoquer un cancer devant un lésion persistant > 10-15j, même asymptomatique (diagnostic précoce ++), survenant spontanément ou sur une lésion pré-cancéreuse, toujours à la même localisation.

> Signes d’appel : gêne pharyngée unilatérale à la déglutition, otalgie, dysphagie haute.

> Lésions muqueuses

Tumeur bourgeonnante, ulcérée, avec induration profonde, saignant au contact.

Le diagnostic est plus difficile pour une petite tumeur derrière le pilier antérieur, dans le sillon amygdaloglosse, tumeurs du pôle supérieur de l’amygdale prenant un aspect granité, les formes avec érythème diffus framboisé ou dépoli…

> Dissémination lymphatique régionale : ADP sous-angulo-maxillaire, autres. Souvent polyADP en cas de lymphome

  • Formes topographiques 1B

> Base de la langue : sensation d’accrochage alimentaire, puis langue fixée, dysarthrie, otalgie réflexe, stomatorragie, tuméfaction cervicale, ADP sous-digastrique

> Amygdale palatine
– Pseudo-angine unilatérale non-fébrile puis dysphagie, otalgie réflexe ou trismus, ADP
– Lésion bourgeonnante hémorragique ou surtout infiltrante
– Palpation (si les réflexes nauséeux ne l’empêchent pas) : amygdale indurée

> Voile du palais
– Aspect érythémateux (post-érythroplasie de Queyrat) ou verruqueux (post-papillomatose orale floride)
– ADP bilatérale d’emblée

> Paroi pharyngée postérieure

B ) Paraclinique

Histologie systématique

C ) Diagnostics différentiels

Devant une lésion de la base de la langue, il faut éliminer une thyroïde ectopique +++ avant de débuter toute thérapie. 1B

On peut également citer le papillome, l’hyperplasie papillaire et le condylome acuminé de l’oropharynx. 1C

3) Evolution 1A

Les cancers de l’oropharynx sont très lymphophiles, en particulier les lymphomes.

Le risque de récidive locale est plus important pour les cancers de la base de la langue. 1A Les amygdales sont un site souvent concernés par les doubles localisations métachrones. 1B

4) PEC 1A

Voir la fiche Cancers des VADS pour le bilan et le traitement. Une fois ce bilan réalisé, on peut établir le stade TNM. Une IRM est systématique dans cette localisation.

TNM
T T1 : ≤ 2 cm
T2 : 2-4 cm
T3 : > 4 cm ou envahissement de la face linguale de l’épiglotte
T4 : envahissement des structures adjacentes
N N1 : ≤ 3 cm, unique, homolatérale
N2 : 3-6 cm, homolatérale unique (N2a), multiples (N2b), bilatérales ou controlatérale(s) (N2c)
N3 : > 6 cm
M M1 : présence de métastases viscérales

Myélome multiple des os

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OncoHématoRhumatoNéphrologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 317


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1) Généralité 1A

Déf : le myélome multiple (MM), ou maladie de Kahler, est une hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux de type B envahissant la moelle hématopoïétique. Cette hémopathie est presque toujours non curable.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 4000 cas / an,  % de l’ensemble des cancers, 10 % des hémopathies malignes
– Plus fréquent avec l’âge (moyenne de 70 ans au diagnostic), n’existe pas chez l’enfant
– Le syndrome POEMS survient surtout chez l’homme vers 50 ans 1B

2) Diagnostic 1A

Clinique / Paraclinique
Forme habituelle : association infiltrat plasmocytaire médullaire (myélogramme indispensable) + Ig monoclonale dans le sérum et/ou les urines + atteinte osseuse

A ) Clinique

  • Facteurs de risque

Les causes du MM sont inconnues. Il est parfois précédé d’un état « prémyélomateux » de type gammapathie monoclonale d’apparence bénigne ou indéterminée (MGUS), avec un risque annuel de 1 % d’évolution en MM.

  • Présentations habituelles

Découverte fortuite chez un patient asymptomatique (> 20%)

Formes symptomatiques
– AEG
– Douleurs osseuses (70 % au diagnostic) intéressant le rachis, les côtes, le bassin, plutôt d’allure mécanique 1B
– Tuméfaction osseuse (plasmocytome) possible
– Révélation par une complication : signes de cytopénie (anémie ++), fracture pathologique, insuffisance rénale, hypercalcémie, complications osseuses ou infectieuses…

Notes
– Absence de fièvre en dehors de la phase terminale ; pas de tuméfaction des organes hématopoïétiques habituellement.
– La forme habituelle de myélome multiple symptomatique valide 1 ou plusieurs critères de l’acronyme anglais CRAB (hyperCalcémie, insuff. Rénale, Anémie, Bone disease)

  • Formes cliniques

> Myélome multiple asymptomatique
– Défini par une protéine monoclonale > 30 g/L et/ou un envahissement médullaire > 10 % de plasmocytes, mais sans atteinte d’organe (absence de critère CRAB), aussi appelé indolent ou à faible masse tumorale
– Evolution vers un myélome multiple symptomatique après un délai variable, parfois plusieurs années

> Plasmocytome solitaire

Définition
– Une lésion ostéolytique plasmocytaire avec absence d’infiltration plasmocytaire médullaire en dehors de ce site
– Des radiographies osseuses et une IRM normales en dehors de l’unique lésion lytique
– L’absence ou un taux faible d’Ig monoclonale sérique et/ou urinaire, sans effondrement des autres classes d’Ig.

Evolution vers l’apparition de nouvelles lésions lytiques ou d’un authentique myélome multiple. Il existe aussi des plasmocytomes solitaires extra-osseux (nasopharynx, sinus) qui ont une tendance moindre à la dissémination.

> Formes selon l’Ig monoclonale

MM à chaînes légères isolées : évolution fréquente en insuffisance rénale

MM à IgD (2%) : chaîne légère presque toujours de type λ, mauvais pronostic avec insuffisance rénale, hypercalcémie et amylose

MM non-excrétants (2%)

Plus rarement
– MM biclonaux
– MM à Ig précipitant à basse température (cryoglobuline)
– Exceptionnellement, MM à IgM ou IgE

> Myélomes ostéocondensants (très rares)

Association à une polyneuropathie (30-50 % contre 3 % des autres myélomes multiples) sensitivo-motrice, diffuse, progressive ; s’intégrant parfois dans le cadre plus général d’un syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, protéine Monoclonale, lésions cutanées – Skin).

> Leucémie à plasmocytes

Présentation proche d’une leucémie aiguë, avec
– Anémie et thrombopénie sévères
– Plasmocytose > 2 G/L ou 20 % des leucocytes
– Hépato-splénomégalie et fièvre

Le pronostic reste médiocre malgré les traitements actuels.

B ) Paraclinique

  • Biologie

> VS
– Très augmentée (> 100 mm) dans 85 % des cas, parfois peu augmentée ou normale dans les MM à chaînes légères, les MM non-excrétants, et les cryoglobulinémies
– Sa mesure itérative n’a pas de réel intérêt

> Hémogramme
– Normal
– Anémie normochrome normocytaire arégénérative ++ : avec rouleaux érythrocytaires au frottis, mécanismes multiples (infiltration médullaire massive, insuffisance rénale, déficit relatif en EPO, effet des cytokines…)
– Leucopénie et thrombopénie : rares et de mauvais pronostic, reflétant une masse tumorale importante
– Pancytopénie dans les formes évoluées (masse tumorale, chimio)
– Plasmocytes circulants exceptionnels au diagnostic (leucémie à plasmocytes, < 2 %)

> Electrophorèse des protéines sériques et urinaires (EPS et EPU) avec immunofixation

Protidémie totale souvent élevée (Ig monoclonale)

EPS
– Pic à base étroite dans la région γ, β ou plus rarement α2-globulines (80%), associé à une diminution de la quantité d’Ig en région γ
– Agammaglobulinémie isolée dans le myélome multiple à chaînes légères
– Absence de pic dans le myélome multiple non-sécrétant ou non-excrétant

Note : dans ces 2 dernières situations (MM à chaînes légères et MM non- ou peu excrétants), il est recommandé de doser les chaînes légères libres du sérum.

Dosage pondéral des Ig : quantité élevée d’Ig monoclonale (G, A, souvent > 30 g/L) avec baisse ou effondrement des autres classes d’Ig (ex : effondrement des IgA et IgM dans un myélome multiple d’isotype IgG)

Immunofixation : typage de l’Ig monoclonale pour ses chaînes lourde et légère
– IgG 65 %
– IgA 15 %
– IgD 1 %, IgE exceptionnelle 1B
– Type urinaire pur (à chaînes légères) 15 %
– Variants rares 5 %
– Chaînes légères de type κ (2/3) ou λ (1/3) indépendamment de l’isotype

EPU : protéinurie de Bence-Jones (90%), constituée de chaînes légères κ ou λ

> Myélogramme (± BOM si non-contributif) – indispensable au diagnostic

Présence d’un infiltrat plasmocytaire (> 10 % d’éléments nucléés)

Anomalies morphologiques des plasmocytes : peuvent être observées, mais pas indispensables au diagnostic

Analyse cytogénétique des plasmocytes (FISH) : impact pronostique majeur !

  • Imagerie

Bilan osseux systématique comprenant des clichés du crâne, rachis, complet, bassin, thorax et grils costaux, humérus et fémurs. A tout moment, une douleur osseuse brutale justifiera la réalisation d’une nouvelle radio sur le site douloureux (lacunes osseuses ‘à l’emporte-pièce’ 0).

Techniques d’imagerie
– La radiologie conventionnelle reste la référence
– IRM : indiquée dans l’expertise des myélomes à faible masse tumorale (pas de lésion vue à la radio), le diagnostic des complications ostéoneurologiques (compression médullaire ou radiculaire) 1A, des plasmocytomes solitaires et de certaines fractures vertébrales 1B
– TDM indiquée dans de rares situations (CI à l’IRM, guidage de biopsie si extension aux parties molles 1B)
– PET-scan 1B : localisation extra-médullaire
– Pas d’indication à la scintigraphie osseuse

Aspect radiologique
– Ostéoporose, lésions ostéolytiques (géodes ou lacunes, prédominant dans les régions de forte hématopoïèse) et fractures, souvent associées
– Selon la localisation : tassement « en galette » du rachis, géodes à l’emporte-pièce (sans liseré de condensation périph.) ± fractures sur les os longs, courts et plats
– Pas de lésion en radio standard (10-20%)

Note : la reminéralisation des lésions osseuses spécifiques sous traitement est rare, y compris chez les patients répondeurs.

C ) Diagnostic différentiel

Ostéoporose sévère, cancer secondaire des os (pas de clone dans le sang ou les urines)

MGUS et myélome multiple à faible masse tumorale : aucun moyen ne permet à ce jour de certifier le caractère bénin d’une dysglobulinémie monoclonale, seule l’évolution permettra de trancher.

Il existe tout de même des éléments d’orientation vers le MGUS
– Taux d’Ig plutôt faible (< 30 g/L)
– Protéinurie de Bence-Jones nulle ou minime
– Plasmocytose médullaire faible (< 10%) faite de plasmocytes non-dystrophiques
– Pas de douleur osseuse, de lésion ostéolytique, d’anémie, d’insuffisance rénale ni d’hypercalcémie

L’évolution 1B d’un MGUS peut se faire vers une hémopathie maligne (myélome multiple, rarement une maladie de Waldenström, un lymphome non-Hodgkinien ou une LLC) avec un risque annuel de 1 %, risque d’autant plus important que l’Ig n’est pas de type G, et que le rapport κ / λ est anormal.

Le suivi 1B hématologique est réalisé à vie (EPS biannuel puis annuel), il est adapté à la présence ou non des FdR de progression au diagnostic, et de l’évolution (stabilité ou augmentation).

Maladie de Waldenström 1B
– Définie par une prolifération lymphoplasmocytaire clonale médullaire + sécrétion d’une dysglobuline monoclonale de type M ± lymphocytose sanguine clonale
– Signes généraux possibles : hypertrophie ganglionnaire, splénique ou hépatique, amaigrissements, sueurs, anémie de mécanismes divers
– ± Syndrome d’hyperviscosité (céphalées, vertiges), signes auto-immuns (cryoglobulinémie, neuropathie avec anti-MAG, hémolyse)

Autres causes plus rares d’Ig monoclonale 1B
LLC
Lymphome non-Hodgkinien de type B
Amylose

3) Evolution 1A

A ) Histoire naturelle

L’évolution sous traitement est une alternance de
– Phase de plateau durant 12 à 18 mois pour la première, correspondant à une diminution de l’activité proliférante de la tumeur et durant laquelle la chimiothérapie est arrêtée (préjudiciable car elle n’améliore pas le pronostic et favorise les SMD).
– Systématiquement suivie d’une rechute, avec reprise de la chimiothérapie

1 à 4 phases de plateau séparent le diagnostic du décès, avec des réponses au traitement de plus en plus rares et courtes, et des complications plus graves et fréquentes.

Schéma évolutif classique du myélome multiple

B ) Complications

Complications osseuses 1B
– Fractures pathologique : très évocatrices au rachis si > T5
– Compressions radiculaires ou médullaires
– Hypercalcémie (10 %) : le plus souvent symptomatique, facteur de mauvais pronostic

Insuffisance rénale (50 % dans l’évolution) 1B : 4 groupes de mécanisme différent

Néphropathie tubulo-interstitielle = rein myélomateux (80 % des IRA au cours du MM)
– Précipitation intra-tubulaire de chaînes légères et de protéine de Tamm-Horsfall conduisant à une rupture de la membrane corticale
– Plus fréquent dans les MM à chaînes légères (sans prédominance d’un isotype particulier), et les MM à IgD 1C
– Précipitation favorisée par la déshydratation (hypercalcémie, traitements, infections), les néphrotoxiques surajoutés (AINS, IEC) et les PdC iodés
– PBR 1C : indiquée en l’absence de facteur déclenchant ou dans les situations pathologiques complexes, montre des cylindres obstruant les tubules distaux et collecteurs (polychromatophiles, aspect fracturé et réaction giganto-cellulaire de contact), altérations de l’épithélium tubaire, fibrose interstitielle ± importante

Syndrome de Fanconi (rare)
– Tubulopathie proximale (ART type 2 1C) par toxicité particulière des chaînes κ sur les cellules tubulaires
– Glycosurie avec glycémie normale, aminoacidurie généralisée, hypophosphatémie (± compliquée d’ostéomalacie 1C), acidose chronique 1B, hypouricémie, insuffisance rénale dans 1 cas / 2 1C

Néphropathie par dépôts d’Ig
Amylose AL (5-10%) : surtout myélome à chaînes légères λ, localisations tissulaires, rénales, cardiaques, neurologiques, synoviales
– Syndrome de Randall = maladie des chaînes légères : les chaînes légères en excès ne prennent pas de structure fibrillaire, tableau de néphropathie glomérulaire avec protéinurie voire syndrome néphrotique
– PBR 1C : indiquée si albuminurie > 1 g/24h

IRA fonctionnelle par hypercalcémie 1C

Infections récidivantes
– 1ère cause de décès en cas de MM 1A
– En particulier infections ORL et pulmonaires 1B

Insuffisance médullaire 1B
– Anémie de divers mécanismes : hémodilution liée à la gammapathie, insuffisance médullaire quantitative, insuffisance rénale, auto-immunité
– Autres cytopénies et pancytopénie possibles, cf. partie 2B

Amylose (5-15 %) : manifestations neuro, rénales, cardiaques, synoviales (canal carpien)

SMD et leucémies secondaires (2-3%), favorisés par l’usage prolongé d’agents alkylants

Syndrome d’hyperviscosité (rare)

Phénomènes auto-immuns 1B
– Cryoglobulinémie : précipitation au froid
Anémie hémolytique, autres

C ) Pronostic

> Facteurs pronostiques : un âge élevé est le seul facteur lié à l’hôte, les autres facteurs pronostics sont liés à la tumeur

Groupe Facteurs pronostiques
Masse tumorale β2-microglobuline élevée
Anémie / thrombopénie
Lésions lytiques étendues
Créatinine sérique élevée
Malignité intrinsèque Anomalies chromosomiques t(4;14), del(17p) 1A, 1B, t(14;16), del13 1B
Albumine sérique basse
CRP élevée
LDH élevée
Cytologie plasmoblastique
Traitement Chimiorésistance

> Scores pronostiques

Index pronostique international (2005) : décrit 3 stades de gravité selon la β2m et l’albuminémie

Stade Critère Survie médiane
I β2m < 3,5 mg/L
et Albuminémie ≥ 35 g/L
62 mois
II Ni I ni III 44 mois
III β2m ≥ 5,5 mg/L 29 mois

Note 1B : le syndrome POEMS est de meilleur pronostic, avec une moyenne de survie de 165 mois, d’autres formes sont plus graves comme la leucémie avec plasmocytes circulants, rapidement létale.

Classification de Durie et Salmon 1B : évaluation de la masse tumorale tenant compte du taux d’Ig monoclonale quantifiée sur l’EPS ou l’EPU, du taux d’hémoglobine, de la calcémie, de l’existence de lésions ostéolytiques sur les radiographies et de la fonction rénale (voir la source 1B pour la cotation)

Survie : de l’ordre de 8-10 ans pour un diagnostic avant 65 ans, ou de 5-6 ans chez les patients plus âgés.

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan des complications
– NFS, créatininémie, ionogramme avec calcémie
– Bilan d’hémostase (manifestations hémorragiques par thrombopathie fonctionnelle, exceptionnellement troubles de la coagulation)

Appréciation pronostique : dosages sanguins β2-microglobuline, albumine, CRP

B ) Traitement

  • Traitement anti-tumoral

> Myélome multiple symptomatique

Molécules disponibles
– Alkylants : melphalan, cyclophosphamide
– Corticoïdes : dexaméthasone, prednisone
– Immunomodulateurs : thalidomide, lénalidomide, pormalidomide
– Inhibiteurs du protéasome : bortezomib, carfilzomib
– Biphosphonates : pamidronate, acide zolédronique (peuvent être associés au long cours à la chimiothérapie pour réduire l’atteinte osseuse)

Indications
– Jusqu’à 65 ans, traitement intensif par Melphalan forte posologie et auto-greffe de CSH du sang périphérique
– Après 65 ans, le traitement est adapté, ces patients souvent non-éligibles à l’auto-greffe reçoivent généralement une chimiothérapie par MPT (melphalan-prednisone-thalidomide) ou MPB (melphalan-prednisone-bortezomib).
– Administration généralement tous les 28 jours 1B

> Myélome multiple asymptomatique

Une traitement n’est pas indiqué dans cette situation, mais ces patients font l’objet d’une surveillance clinico-biologique attentive, la chimiothérapie devient indiquée en cas d’évolution vers un MM symptomatique.

> Plasmocytome solitaire (osseux ou extra-osseux)

La radiothérapie est le traitement de choix, venant parfois compléter une exérèse chirurgicale ± complète.

  • Traitement symptomatique

Anémie : PEC par EPO recombinante ou transfusions

Infections : ATBthérapie précoce, éviter si possible les néphrotoxiques (± prophylaxie par perfusion d’Ig polyvalente 1B)

Douleurs osseuses : antalgiques de niveau adapté ± radiothérapie locale d’un foyer tumoral douloureux, chirurgie orthopédique préventive d’une lésion lytique à haut risque sur un os long

Epidurites et compressions médullaires (urgences!)
– Bilan : IRM et avis neurochirurgical
– Puis décision d’une PEC chirurgicale (laminectomie) ou par radiothérapie + corticothérapie (préférée)

Insuffisance rénale
– Prévention : hydratation, CI aux AINS, limiter les médicaments néphrotoxiques et injections de produit de contraste iodés 1A
– Mesures supplémentaires 1B : alcalinisation des urines pour le rien myélomateux, traitement symptomatique d’un sd de Fanconi (correction du pH, phosphate, supplémentation vitD3)
– Recours à la dialyse rare

Hypercalcémie (urgence!) : hydratation, biphosphonates

Syndrome d’hyperviscosité : échanges plasmatiques (plasmaphérèse), mise en route rapide du traitement hématologique spéficique

  • Suivi

La réponse au traitement est évaluée sur la disparition des signes cliniques, et la réduction du taux de la protéine monoclonale sérique et/ou urinaire. La réponse complète se définit par une normalisation de la plasmocytose médullaire et la disparition du composant monoclonal en immunofixation.

EPS et EPU sont des éléments très importants du suivi thérapeutique, mais il est inutile de multiplier les immunofixations (en dehors du diagnostic initial et en vue d’une fin de traitement).

Le terme de guérison peut être avancé avec prudence chez de rares patients ayant reçu une allo-greffe de CSH. Les traitements intensifs récents utilisés chez des patients n’ayant pas de facteur pronostique défavorable pourraient permettre des survies très prolongées.

Lymphome cutané primitif

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1) Généralité 1A

Déf : prolifération lymphocytaire maligne à point de départ cutané, sans atteinte extra-cutanée au moment du diagnostic, à distinguer des lymphomes systémiques secondairement cutanés.

Epidémio
– 2e localisation extra-ganglionnaire du lymphome après les lymphomes digestifs (gastrique notamment)
– Nombreuses entités anatomo-cliniques, le mycosis fongoïde (MF) +++ et le syndrome de Sézary sont les plus fréquentes

Type anapath
– Lymphomes T cutanés : mycosis fongoïde, syndrome de Sézary, papulomatose lymphomatoïde, autres
– Lymphomes B cutanés

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Plaque infiltrée prurigineuse d’évolution chronique, érythrodermie, nodule(s) Histologie ± examens sanguins

A ) Clinique

Mycosis fongoïde
– Macules érythémateuses et squameuses (« érythème pré-mycosique ») non-infiltrées de plusieurs cm, prédominant sur les zones photo-exposées (seins, tronc, racine des membres, fesses)
– Caractère fixe, délimitations nettes, aspect figuré des lésions et prurit évocateurs
– Peut parfois se révéler par une érythrodermie
– Evolution des lésions en plaques infiltrées

Syndrome de Sézary : érythrodermie prurigineuse, kératodermie palmoplantaire avec anomalies unguéales, alopécie, ectropion des paupières et ADP.

Papulomatose lymphomatoïde
– Papules érythémateuses en nombre très variable, qui évoluent spontanément vers la nécrose et laissent une cicatrice atrophique
– Association à un autre lymphome cutané ou une maladie de Hodgkin (10%)

Lymphome B cutané : papulo-nodules, tumeurs ou plaque infiltrées

B ) Paraclinique

Histologie du mycosis fongoïde
– Initialement : aspécifique (répéter les biopsies), infiltrat de lymphocytes T4 au noyau circonvoluté dans le derme, ascensionnant l’épiderme en petits amas ou thèques
– Stades avancés (tumeur cutanée) : lymphocytes de grande taille au noyau cérébriforme
– La PCR montre habituellement un clone T dans la peau

Biologie et histologie du syndrome de Sézary
– Cellules de Sézary (lymphocytes T à noyaux irréguliers) : > 1000 / mm³ dans le sang avec rapport CD4/CD8 > 10, retrouvées également dans la peau et les ganglions
– Caractéristiques de l’immunomarquage similaires à celles du MF
– Réarrangement clonal T constamment identique dans le sang et la peau

Histologie de la papulomatose lymphomatoïde : grands lymphocytes atypiques CD4+ et CD30+

C ) Diagnostic différentiel

Pseudo-lymphomes = hyperplasies lymphoïdes cutanées (bénins)
– Présentation similaire à une MF typique, la confrontation anatomoclinique, l’immunohistochimie et la mise en évidence d’un clone cutané et/ou sanguin font le différentiel
– Ils peuvent être dus à des piqûres d’insectes, à une borréliose ou à des médicaments (pseudo-lymphomes médicamenteux)

3) Evolution 1A

Mycosis fongoïde
– Evolution très lente (années ou décennies), non-linéaire, vers une augmentation du nombre de lésions jusqu’à recouvrir toute la surface cutanée (parfois érythrodermie)
– Survie comparable à la population générale en cas de plaques localisées, pronostic plus sombre si apparition de tumeurs cutanées

Syndrome de Sézary : pronostic vital plus sombre que dans le MF

Papulomatose lymphomatoïde : dermatose bénigne dans la majorité des cas, pouvant évoluer sur plusieurs années (contrairement aux lymphomes ganglionnaires, le phénotype CD30+ est d’excellent pronostic dans les lymphomes cutanés).

4) PEC 1A

PEC du MF en l’absence d’atteinte extra-cutanée
– Traitements locaux : dermocorticoïdes, gel de chlorméthine, photothérapie
– Résistance aux traitements locaux : méthotrexate 1ère intention, puis IFN-α ou bexarotène

PEC du MF tumoral : traitements systémiques avec radiothérapie

Lymphome systémique

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1) Généralité 1A

Déf : les proliférations lymphomateuses recouvrent l’ensemble de la pathologie tumorale développée aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire, mais aussi parfois extra-ganglionnaire.

Epidémio
– Incidence (Fr) : 12 / 100k hab. / an, en augmentation 1A, 6e cancer le plus fréquent 1B
– Mortalité (Fr) : 4000 / an, 9e cancer le plus mortel 1B
– Survenue à tout âge, prédominance masculine 1B
– Parmi les lymphomes non-Hodgkiniens, 85 % sont d’origine B, les plus fréquents sont le lymphome B à petites cellules (35%) et le lymphome folliculaire (22%)

Physiopathologie : la transformation maligne des cellules lymphomateuses est l’aboutissement d’une dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose par translocations chromosomiques récurrente impliquant le plus souvent 1 oncogène et 1 gène codant les chaînes d’Ig ou le récepteur T. Les cellules lymphomateuses répondent aux mêmes critères de différenciation et d’activation que le type cellulaire normal correspondant.

Classification anapath 1B : les lymphomes regroupent un ensemble hétérogène de pathologies

La maladie de Hodgkin (30 %)
– Forme ‘classique’ (95%) : 4 variantes histologiques (sclérosante nodulaire 70%, cellularité mixte 20-25 %, riche en lymphocytes 5 %, à déplétion lymphocytaire 1%), avec cellules de Reed-Sternberg
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire = paragranulome de Poppema-Lennert (5%) : évolution possible en lymphome B diffus à grandes cellules, avec cellules de type LP

Les lymphomes non-Hodgkiniens (70 %) : groupe hétérogène dont certaines formes représentent une urgence (lymphome de Burkitt), présentés selon la classification OMS 2008

Classification (OMS 2008) Description
Lymphomes à cellules lymphoïdes précurseurs B ou T Lymphomes / leucémies lymphoblastiques B ou T
Lymphomes à cellules B matures Pré-centre germinatif : lymphocytes B vierges – Lymphome à cellules du manteau, une partie des LLC
D’origine centro-folliculaire : lymphocytes du centre germinatif – Lymphome folliculaire à petites cellules, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt
Post-centre germinatif : lymphocytes B mémoire, plasmocytes – Lymphome de la zone marginale, lymphome lymphoplasmocytaire, une partie des LLC, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, MALT (associé aux muqueuses)
Lymphomes à cellules T matures = périphériques (T4, T8 ou NK) Lymphome T périphérique sans autre précision, lymphome T angio-immunoblastique, lymphome anaplasique à grandes cellules, lymphome T/NK de type nasal, mycosis fungoïde, autres
Dissémination sanguine ou non, présentation ganglionnaire ou non 1A

Note : les lymphomes gastriques et lymphomes cutanés ne sont pas traités ici, ils font l’objet de fiches spécifiques.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
3 urgences : sd cave supérieur, masse abdominale, compression neurologique
ADP périphériques, fièvre prolongée, prurit
Biopsie-exérèse ganglionnaire : cellule de Reed-Sternberg (Hodgkin), autres (lymphomes non-Hodgkiniens)

A ) Clinique

> Facteurs de risque

Absence de FdR retrouvé le plus souvent
Immunodépression (VIH, …)
Certains virus à pouvoir oncogénique (EBV 0)

> Signes cliniques fréquents

Le lymphome peut avoir n’importe quelle localisation et a donc une expression clinico-biologique très variée.

ADP périphérique : unique ou multiple (asymétrique), ferme, mobile, non-inflammatoire, indolore (sauf exceptionnelle ADP douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le lymphome de Hodgkin), persistant > 1 mois sans cause infectieuse ou tumorale locorégionale, ± splénomégalie

Fièvre prolongée (> 3 semaines) inexpliquée

Prurit inexpliqué

Tumeur extra-ganglionnaire : syndrome ulcéreux, signes respiratoires ou neurologiques

> 3 tableaux révélateurs urgents

Syndrome cave supérieur rapidement progressif : oedème en pèlerine, circulation veineuse collatérale thoracique, orthopnée

Masse abdominale d’évolution rapidement progressive : douleur, syndrome occlusif, compression veineuse (lymphome de Burkitt du sujet jeune ++)

Compression radiculo-médullaire : association
– Douleurs radiculaires : majorées par la toux, les efforts, le décubitus ± signes déficitaires dans le territoire radiculaire concerné
– Signes médullaires : initialement claudication médullaire intermittente ± troubles sphinctériens, puis paraparésie ou paraplégie vraie avec déficit sensitivo-moteur et signes pyramidaux (syndrome sous-lésionnel)

B ) Paraclinique

> Biologie

A l’hémogramme, la plupart des lymphomes ne sont pas leucémiques ; les signes possibles sont une anémie inflammatoire, une lymphopénie et une polynucléoses (fréquentes), une anémie hémolytique est plus rare.

> Histologie

Prélèvement
– Devant une ou plusieurs ADP superficielle(s) : ponction à l’aiguille fine, confirmation par biopsie-exérèse si la ponction est suspecte de lymphome ou n’est pas contributive (ganglions suspect, accessible, en évitant les ADP inguinales)
– En présence d’ADP profondes : ponction guidée sous TDM ou chirurgie (décision multidisciplinaire)

Résultats de la ponction ganglionnaire : orientation rapide du diagnostic
– Cellules lymphomateuses (ex : cellules de Sternberg d’un lymphome de Hodgkin)
– Non-contributive
– Différentiels : pus franc, cellules métastatiques de cancer solide

Résultats de la biopsie-exérèse : diagnostic et classification définitive
– Lymphome de Hodgkin ‘classique’ : cellule de Reed-Sternberg (CD15+, CD30+, CD45-), réaction cellulaire permettant la classification en différents types
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire 1B : cellules type LP = lymphocytic predominant cells = cellules « pop-corn »
– Lymphomes non-Hodgkiniens : architecture (folliculaire ou diffus), cellules (petites ou grandes), immunohistochimie (type B ou T, autres), examen cytogénétique *
– Envoi de la pièce sans fixation, congélation du tissu tumoral après analyse

* L’examen cytogénétique recherche des anomalies clonales, acquises et non-aléatoires : t(14;18) des lymphomes folliculaires, t(8;14) des lymphomes de Burkitt, t(11;14) des lymphomes du manteau, etc.

Note 1B : les cellules tumorales dans le lymphome de Hodgkin sont généralement peu nombreuses, < 5 % de la population cellulaire de la lésion.

> Imagerie : la radiographie de thorax montre parfois un élargissement du médiastin supérieur (aspect « en cheminée ») dans la maladie de Hodgkin, le rapport médiastino-thoracique est un facteur pronostic dans ce cadre

C ) Diagnostic différentiel

Autres causes d’ADP, de fièvre prolongée

3) Evolution 1A

> Facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie

Type anatomo-pathologique : en terme d’agressivité
– Lymphomes diffus > lymphomes folliculaires
– Lymphomes à grandes cellules > lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade sauf le lymphome du manteau, plus agressif 1B)
– Lymphomes non-Hodgkiniens > lymphomes de Hodgkin

Note 1B : les lymphomes indolents sont de type lymphocytique, lymphocytoplasmocytaire, folliculaire, de la zone marginale et MALT (cf. Lymphome gastrique), mycosis fungoïde (cf. Lymphome cutané), et les LLC.

Autres facteurs
– Stade d’Ann Arbor
– Nombre d’atteintes viscérales (lymphomes agressifs) ou ganglionnaires (lymphomes de bas grade)
– Masse tumorale
– Anémie
– LDH élevées

> Facteurs pronostiques initiaux liés au terrain

Facteurs généraux : âge, atteinte de l’état général (score OMS ci-après ≥ 2), signes généraux ou inflammatoires, comorbidités

Atteinte de l’état général : score OMS Description
0 Absence de symptômes
1 Sujet symptomatique mais poursuivant une activité ambulatoire normale
2 Sujet alité < 50 % de la journée
3 Sujet alité > 50 % de la journée
4 Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens

Plus spécifiquement : scores pronostiques

Lymphome diffus à grandes cellules : index pronostique international (IPI)

IPI du lymphome agressif
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Index de performance ≥ 2
Taux de LDH élevé
Atteinte de ≥ 2 sites extranodaux
Interprétation (R-IPI) Survie à 4 ans
Très bon pronostic : 0 facteur 94 %, dont 94 % sans progression
Bon pronostic : 1 ou 2 facteurs 80 %, dont 79 % sans progression
Mauvais pronostic : 3 à 5 facteurs 55 %, dont 53 % sans progression

Lymphome folliculaire : follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI)

FLIPI du lymphome de bas grade
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Taux de LDH élevé
Atteinte nodale (> 4 sites)
Hémoglobine < 12 g/dL
Interprétation Survie globale
Risque faible (36%) : 0 ou 1 facteur 91 % à 5 ans, 71 % à 10 ans
Risque intermédiaire (37%) : 2 facteurs 78 % à 5 ans, 51 % à 10 ans
Haut risque (27%) : ≥ 3 facteurs 53 % à 5 ans, 36 % à 10 ans

Lymphome de Hodgkin : index pronostique

Index pronostique des lymphomes de Hodgkin
7 facteurs Age ≥ 45 ans
Sexe masculin
Stade Ann Arbor IV
Albuminémie < 40 g/L
Hémoglobine < 10,5 g/dL
Leucocytes > 15 G/L
Lymphopénie < 0,6 G/L ou < 8 %

> Facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement

La mise en rémission complète est le 1er critère de bon pronostic, d’autres sont discutés entre experts mais ne font pas encore partie des recommandations internationales (ex : normalisation du TEP pour les lymphomes agressifs et les lymphomes de Hodgkin).

Globalement on peut espérer
– Une survie longue (10 ans) mais une guérison exceptionnelle pour les lymphomes non-Hodgkiniens peu agressifs
– 50 % de survie aux lymphomes non-Hodgkiniens agressifs
– 90 % de guérison pour les lymphomes de Hodgkin de diagnostic précoce, 50 % pour les lymphomes de Hodgkin étendus

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan d’extension topographique
– Biologie : hémogramme, bilan hépatique, rénal, phospho-calcique
– Biopsie ostéo-médullaire
– Radio thoracique de face
– TDM thoraco-abdo-pelvien systématique
– TEP-scan si lymphome de Hodgkin ou lymphome agressif
– Ponction lombaire si lymphome agressif ou localisation ORL, intra-crânienne ou testiculaire
– ± Autres selon le contexte : fibroscopie gastrique, coloscopie, examen ORL, radiographies osseuses 1A, écho abdo systématique chez l’enfant, IRM dans certaines localisations (rachis, SNC), examens cardiaques ou testiculaires selon l’atteinte suspectée 0

Classification d’Ann Arbor

Stade (Ann Arbor) Description
I 1 seul territoire ganglionnaire atteint
II ≥ 2 territoires ganglionnaires atteints, du même côté du diaphragme
III Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique (la rate est considérée comme un ganglion)
IV Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire
E Atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté

Bilan d’évolutivité
– LDH, β2-microglobuline, VS, CRP, fibronogène
– Electrophorèse des protéines sériques, et immunofixation en présenc e d’un pic

Bilan du terrain et bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités, état nutritionnel, score gériatrique
– Créatininémie, glycémie, ionogramme
– Bilan pré-transfusionnel
– Sérologies virales : EBV, VIH, VHB, VHC, HTLV1, HHV8 dans certaines formes cliniques
– Test de Coombs direct, AAN, facteur rhumatoïde
– Echographie cardiaque
– EFR si chimio à toxicité respiratoire
– Congélation de sperme chez l’adolescent pubère et l’adulte, voire congélation d’ovaire chez l’enfant et la femme jeune

B ) Traitement

Lymphomes non-Hodgkiniens B : chimio-immunothérapie avec anticorps monoclonaux anti-B, le nombre de cures et l’intensité du traitement dépendant de l’âge, du bilan d’extension et des facteurs pronostiques spécifiques.

Maladie de Hodgkin : association chimio-radiothérapie le plus souvent

Rechute : autogreffe de CSH, autres options

Des critères internationaux définissent la rémission complète, partielle, les maladies stables et progressives.

Surveillance
– Variable selon le type de lymphome, elle inclut au moins une surveillance clinique rapprochée les 2 premières années et une imagerie de fin de traitement (TDM ± TEP 0), puis à 6 et 12 mois
– En cas de chimio-radiothérapie, surveillance à très long terme : thyroïdienne, coronarienne, hématologique (leucémies aiguës), cancer du sein secondaire

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

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Item ECNi 315


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1) Généralité 1A

Déf : la LLC est une prolifération lymphoïde monoclonale, responsable d’une infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes de petite taille à chromatine mûre et dense, de phénotype B. C’est une maladie chronique incurable, de progression généralement lente.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 3-10 / 100k hab. / an 1B, 1ère leucémie de l’adulte, ne se rencontre pas chez l’enfant 1A
– Survenue généralement après 50 ans, médiane = 72 ans
– Sex-ratio masculin = 2 1B

Classification OMS (2008) 1B : non-détaillée dans les référentiels, elle regroupe dans une même entité la LLC et le lymphome lymphocytique B, qui correspond à une atteinte ganglionnaire (avec LyB de même phénotype) sans lymphocytose sanguine, le traitement et le pronostic sont identiques.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Syndrome tumoral (polyADP, splénomégalie), complication infectieuse, ou signes de cytopénie Lymphocytose sanguine (> 5 G/L), augmentant ou persistant à 2-3 mois
Immunuphénotypage : CD5+ et CD23+

A ) Clinique

Circonstances de découverte
– Fortuite sur l’hémogramme (> 50%)
– Syndrome tumoral (inconstant) : polyADP (superficielles, symétriques, non-compressives, fermes et indolores), splénomégalie voire hépatomégalie
– Plus rarement : complication infectieuse (zona, pneumopathie récidivante), anémie hémolytique auto-immune, cytopénie (anémie, thrombopénie ou neutropénie)

B ) Paraclinique

> Hémogramme

Hyperlymphocytose
– Non-observée dans le lymphome lymphocytique B 1B
– > 5 G/L (ou > 4 G/L 1B), persistant ou augmentant à 6-8 semaines sur plusieurs examens successifs
– Les lymphocytes sont de morphologie normale le plus souvent, aspect monomorphe au frottis : petits lymphocytes à chromatine mûre et dense, fragiles (« ombres de Gumprecht » = cellules éclatées)

Anémie (30%) : < 10 g/dL dans 10 % des cas, parfois réticulocytose > 150 G/L

Thrombopénie (15%) : < 100 G/L dans 5-10 % des cas

> Immunophénotypage des lymphocytes sanguins – cytométrie de flux

Affirme le phénotype B (CD19 et CD20+), et la monotypie des lymphocytes (1 seule chaîne légère d’Ig sur la membrane, en faible quantité)

Montre la présence d’antigènes CD5 (normalement seulement sur les lymphocytes T) et CD23 ++++

Permet de calculer le score de Matutes = RMH (Royal Marsden Hospital) : score variant de 0 à 5 selon l’expression de divers antigènes, les différentiels ont un score de 0 à 2, et un score de 4 ou 5 affirme le diagnostic de LLC

> Myélogramme

Inutile au diagnostic de LLC ! Le myélogramme sera effectué uniquement en cas de cytopénies mal expliquées pour en affirmer le caractère central ou périphérique.

> Autres examens

Electrophorèse des protéines sériques (EPS) : normale le plus souvent, ou hypogammaglobulinémie, composant monoclonal (10%) de nature IgM et < 5 g/L

Test de Coombs direct : recherche d’un autoanticorps anti-érythrocytaire, associé ou non à une hémolyse

Biopsie ostéo-médullaire ou biopsie-exérèse ganglionnaire 1B
– Utile au diagnostic des formes non-leucémiques (lymphome lymphocytique B)
– Infiltration par les petits lymphocytes d’aspect mature CD20+, CD23+, CD5+, CD10- et cycline D1-.

Autres selon le contexte : bilan d’hémolyse, LDH…

C ) Diagnostic différentiel

Toute hyperlymphocytose sanguine chez l’adulte doit être contrôlée !

Autres syndromes lymphoprolifératifs de type B : lymphomes non-hodgkiniens surtout
– Lymphocytose B monoclonale (MBL) : < 5 G/L lymphocytes B dans le sang
– Lymphome de la zone manteau : souvent agressif d’emblée, dissémination sanguine (1/3), phénotype CD5+ et CD23-
– Lymphome de la zone marginale ± lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie
– Lymphome folliculaire : dissémination sanguine (5%)
– Lymphome lymphoplasmocytaire 1B et maladie de Waldenström 0
– Leucémie à tricholeucocytes 1B (plus souvent leucopénie que hyperleucocytose 0)

Lymphoprolifération T (< 5%) : leucémie prolymphocytaire T, lymphocytose à grands lymphocytes granuleux

3) Evolution 1A

Classification clinicobiologique de Binet

Stade % au diagnostic Définition Evolution
A 70 % < 3 aires ganglionnaires * atteintes La moitié resteront au stade A et auront une espérance de vie normale, l’autre moitié évoluera vers les stades B ou C
B 20 % ≥ 3 aires ganglionnaires * atteintes Survie moyenne < 10 ans
C 10 % Anémie < 10 g/dL et/ou thrombopénie < 100 G/L

* Il existe 5 aires ganglionnaires à prendre en compte dans la classification de Binet : cervicale, axillaire, inguinale (des ADP bilatérales dans le même secteur ne comptent qu’une fois), le foie (hépatomégalie) et la rate (splénomégalie).

Facteurs pronostiques
– Temps de doublement de la lymphocytose < 12 mois
– Anomalies chromosomiques recherchées par FISH : del(17p13,1), del(11q22.3)
– Mutation du gène suppresseur de tumeur TP53
– Profil non-muté des gènes d’immunoglobulines
– Expression de certains Ag de membrane : ZAP70, CD38…
– Anémie < 10 g/dL, thrombopénie < 100 G/L

Complications
– Infections : bactériennes (germes encapsulés – pneumocoque ++), virales (herpès, zona), favorisées par l’histoire naturelle de la LLC et les traitements
– Insuffisance médullaire : complications infectieuses, anémique, hémorragique
– Anémie et thrombopénie auto-immunes (beaucoup plus rarement : érythroblastopénie auto-immune entraînant une anémie avec réticulocytes effondrés)
– Lymphome de haut grade (= syndrome de Richter, 5%) : apparition ou augmentation rapide et asymétrique du syndrome tumoral, aggravation et signes généraux, augmentation de la LDH ; biopsie ganglionnaire nécessaire pour le diagnostic
– Cancers secondaires : cutanés notamment

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités (rénale notamment)
– Bilan d’hémolyse
– Sérologies hépatites B et C
– Recherche des anomalies cytogénétiques défavorables
– TDM thoraco-abdo-pelvien

B ) Traitement

Seule une partie des patients (2/3) nécessitera un traitement ou en aura besoin dans les années suivant le diagnostic. Les critères de réponse diffèrent selon le but à atteindre, ils s’adressent surtout aux patients inclus dans des essais cliniques ; sinon le but du traitement est centré sur la survie et la qualité de vie du patient.

Agent alkylant + analogue des purines + anticorps monoclonal en 1ère intention, intensification thérapeutique possible chez des patients jeunes à pronostic péjoratif. Les rechutes sont souvent traitées par le même protocole.

L’existence de comorbidités, un âge très avancé ou la présence de facteurs de mauvais pronostic font discuter d’autres modalités thérapeutiques.

Notes
– Les cytopénies (AHAI, thrombopénie, sd de Richter) nécessitent des traitements spécifiques
– Pas de CI vaccinale pour la grippe et le pneumocoque, prudence avec les vaccins vivants (fièvre jaune).

Thrombocytémie essentielle

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1) Généralité 1A

Déf : la thrombocytémie essentielle (TE), aussi appelée thrombocytémie primitive, est un syndrome myéloprolifératif (SMP) prédominant sur la lignée mégacaryocytaire (thrombocytose = hyperplaquettose au 1er plan)

Physiopathologie : la protéine JAK2 est impliquée dans la signalisation du récepteur de la thrombopoïétine et de l’EPO, la même mutation JAK2 que dans la maladie de Vasquez est donc impliquée (dans 50 % des cas).

Plus récemment, des mutations du gène CALR (codant la calréticuline) ont été découvertes dans les cas non-mutés pour JAK2, mais le mécanisme physiopath. n’est pas encore établi.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Erythromélalgies
± Signes de complication (thrombose, hémorragie)
Hémogramme (répété) : thrombocytose > 450 G/L en l’absence de cause de thrombocytose secondaire
Mutation JAK2 (> 50 %) ou CALR (25%)

A ) Clinique

Circonstances du diagnostic : souvent découverte fortuite à l’hémogramme, ou bilan d’un signe clinique ou biologique évocateur.

Erythromélalgies (signe fonctionnel très évocateur) : douleurs des extrémités très intenses, à type de brûlures, avec érythème ; liées à des occlusions de la microcirculation artérielle, cédant immédiatement sous aspirine

Signes physiques
– Thromboses artérielles (cérébrales, coronariennes, des membres)
– Thromboses veineuses
– Rarement, syndrome hémorragique

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Thrombocytose > 450 G/L (jusqu’à 3000 G/L), le plus souvent isolée ; persistant sur plusieurs hémogrammes, sans cause de thrombocytose secondaire identifiée (carence martiale et inflammation ++)
– ± Discrète hyperleucocytose à PNN
– Hémoglobinémie normale

Note : avant de pratiquer d’autres examens complémentaires, il faut éliminer les différentiels courants (thrombocytose réactionnelle ++)

Recherche sanguine de mutation JAK2 (50-60%) et CALR (25%)

C ) Diagnostic différentiel

Thrombocytoses secondaires = réactionnelles : dépassent rarement 600-800 G/L (cf. fiche hémogramme)
– Régénération médullaire, sortie d’aplasie
Carence martiale : circonstances favorisantes, anémie microcytaire
Syndrome inflammatoire : ATCD de maladie inflammatoire, contexte infectieux, cancer ; VS et CRP augmentées
– Splénectomie : thrombocytose chronique modérée avec corps de Jolly au frottis

Autres syndromes myéloprolifératifs (SMP)
Leucémie myéloïde chronique (LMC) : thrombocytose franche, hyperleucocytose et myélémie modérées, transcrit BCR-ABL +++
Maladie de Vasquez à thrombocytose prédominante : carence martiale associée ou thromboses particulières (thrombose splanchnique, sd de Budd-Chiari), révélation de la polyglobulie après correction de la carence martiale ou restauration de la masse sanguine
– Myélofibrose primitive débutante : mutations JAK2 et CALR également présentes, mais il existe en règle une érythromyélémie et une splénomégalie franche ; la BOM fait le différentiel

Syndromes myélodysplasiques (SMD) : la distinction se fait grâce à la cytologie et à la cytogénétique médullaires

3) Evolution 1A

Complications
– A court terme : thromboses artérielles et veineuses (sur-risque persistant même après correction du chiffre de plaquettes) ; hémorragies (surtout si thrombocytose extrême > 1500 G/L et usage d’anti-agrégants)
– A long terme (risque très faible après plusieurs décennies d’évolution) : transformation en myélofibrose ou en leucémie aiguë

Pronostic : la TE est le moins grave des SMP, l’espérance de vie est normale dans le cadre d’une PEC correcte.

4) PEC 1A

> Anti-agrégants et anti-coagulants

Aspirine à dose anti-agrégante (75-100 mg/j) sans preuve formelle du bénéfice

Anti-coagulants : en cas d’ATCD thrombotique (durée mal codifiée)

> Myélosuppresseurs

Objectif : normalisation du chiffre de plaquettes (< 450 G/L)

Molécules disponibles
– Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (1ère intention)
– Anagrélide (avec AMM en 2e ligne) : en cas d’intolérance ou de résistance à l’hydroxyurée, souvent proposé chez le sujet jeune ; avec surveillance cardiologique étroite
– Autres : IFN-α (hors AMM, surtout chez le sujet jeune et la femme enceinte), ITK anti-JAK2 (ruxolitinib : en cas d’évolution en myélofibrose)

Indications
– Age > 60 ans
– ATCD de thrombose ou d’hémorragie
– Plaquettes > 1500 G/L

Effets indésirables
– Potentiel leucémogène à long terme (pour l’hydroxyurée, l’anagrélide ne semble pas avoir cette propriété), problème du rapport bénéfice / risque dans la TE qui est indolente
– Effet inotrope positif : palpitations, insuffisance cardiaque, troubles du rythme

> PEC des FdR CV (obésité, HTA, sédentarité)

Maladie de Vasquez

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1) Généralité 1A

Déf : la maladie de Vasquez (MV) est un syndrome myéloprolifératif (SMP) prédominant sur la lignée rouge, se traduisant par une polyglobulie = érythrocytose clinique et biologique, ± des signes d’accompagnement.

Epidémio : survenue généralement après 50 ans, plus fréquent chez l’homme

Physiopathologie : la MV est presque toujours associée à une mutation JAK2 (mutation V614F) à l’origine d’une hyperactivité tyrosine kinase (voies STAT, Ras-MAPK et PI3K-ATK). Des colonies d’érythroblastes se reproduisent alors même sans stimulation hormonale (autonomie vis-à-vis de l’EPO).

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Erythrose, prurit aquagénique, SMG

Signes liés à l’hyperviscosité (gravité!) : céphalées, vertiges, troubles visuels ou sensitifs, thrombose

2 critères majeurs
Polyglobulie (obligatoire) ; avec augmentation de la masse sanguine > 125 %
Mutation JAK2
Recherche des critères mineurs : dosage EPO ± culture des progéniteurs érythroblastiques et BOM

A ) Clinique

Circonstances de découverte : souvent découverte fortuite à l’hémogramme, ou bilan d’un signe clinique ou biologique évocateur

Signes physiques
– Erythrose : cutanéo-muqueuse surtout visible au visage et aux mains, d’apparition progressive
– Signes liés à l’hyperviscosité : céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies, thrombose veineuse ou artérielle
– Signes liés au SMP : prurit aquagénique, splénomégalie

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Polyglobulie d’apparition progressive (Hb > 18,5 g/dL chez l’homme, > 16,5 g/dL chez la femme)
– Hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile et hyperplaquettose (2/3)

Notes
– La VS est faussement nulle ou très basse (du fait du grand excès de globules rouges)
– Une carence martiale par micro-saignements digestifs est fréquente dans la MV, elle se traduit par une microcytose sans anémie à l’hémogramme, avec bilan martial modifié
– Avant de pratiquer d’autres examens complémentaires, il faut éliminer les différentiels courants (déshydratation, diurétiques, polyglobulies secondaires)

Recherche sanguine de mutation JAK2
– Présente dans 95 % des cas
– Pas totalement spécifique : peut s’observer dans d’autres SMP non-LMC

Mutation JAK2 présente : les examens complémentaires recherchent des critères mineurs de l’OMS, ils sont présentés du plus simple au plus invasif
– Dosage de l’EPO sérique avant toute saignée : diminué dans la MV
– Culture des progéniteurs érythroblastiques in vitro à la recherche d’une « pousse spontanée » = sur milieu de culture sans EPO
– Biopsie ostéo-médullaire (BOM) à la recherche d’une hyperplasie des 3 lignées myéloïdes et d’une éventuelle myélofibrose

Mutation JAK2 absente : diagnostic de MV peu probable

Détermination isotopique du volume globulaire = masse sanguine (inutile si hématocrite > 60 % chez l’homme ou > 56 % chez la femme) : dilution d’hématies autologues marquées au Cr51 ou au Tc99, permettant d’affirmer le caractère ‘vrai’ de la polyglobulie si > 125 % du volume théorique (abaques selon poids, taille et sexe).

Recherche d’une étiologie de polyglobulie secondaire
– Imagerie abdominale (écho ++) permettant la recherche d’une tumeur et la mesure du volume splénique
– Gazométrie artérielle ou au minimum oxymétrie de pouls

Recherche des critères en faveur d’une MV JAK2 négative

Autres examens spécialisés

C ) Diagnostic différentiel

> ‘Fausses’ polyglobulies

Hémoconcentration : déshydratation, brûlures étendues, diurétiques, réanimation. Augmentation parallèle de l’Hb, de l’hématocrite et du nombre d’hématies.

Etat de pléthore = syndrome de Gaisbock : souvent chez des hommes jeunes à multiples risques CV (sédentarité, surpoids, autres) ; la masse globulaire est alors normale

Syndromes thalassémiques hétérozygotes
– Terrain : origine géographique, cas familiaux
– Augmentation du nombre d’hématies isolée (pas de l’Hb ni l’hématocrite) avec microcytose et bilan martial normaux
– Diagnostic à l’électrophorèse de l’Hb

> Polyglobulies secondaires (à une hypersécrétion d’EPO) : absence de mutation JAK2 et des critères mineurs de MV, notamment EPO normale ou augmentée

Hypoxie chronique (toutes causes d’insuffisance respiratoire chronique)

Tumeur sécrétant de l’EPO
– Rein : cancer surtout, peu de signes cliniques
– Foie : surtout cancer secondaire du foie sur cirrhose, parfois tumeurs bénignes
– Fibrome utérin, autres tumeurs utérines et ovariennes
– Hémangioblastome du cervelet (exceptionnel) : signes d’HTIC, syndrome cérébelleux

Note : il existe une zone de recouvrement entre les valeurs d’EPO sanguine des MV et des polyglobulies secondaires, rendant l’interprétation parfois difficile

> Polyglobulies constitutionnelles (exceptionnelles) : mutations du gène du récepteur de l’EPO, des gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie, hémoglobines hyperaffines pour l’oxygène

> Autres SMP : thrombocytémie essentielle et myélofibrose primitive, mutation JAK2 présente (50%) mais sans polyglobulie

D ) Synthèse : classification diagnostique OMS

Selon la classification OMS 2008, le diagnostic de MV est établi si un patient réunit les 2 critères majeurs + 1 critère mineur ou le 1er critère majeur + 2 critères mineurs.

Critères majeurs Critères mineurs
1) Hb > 18,5 g/dL chez l’homme ou > 16,5 g/dL chez la femme, ou augmentation de la masse sanguine
2) Présence d’une mutation JAK2 (V617F ou autre)
– EPO sanguine basse
– Pousse spontanée des progéniteurs érythroblastiques
– Hyperplasie des lignées myéloïdes à la BOM

3) Evolution 1A

Complications
– A court terme : thromboses artérielles et veineuses (1ère cause de morbi-mortalité) ; hémorragies (surtout si thrombocytose importante associée et usage d’anti-agrégants)
– A long terme (touche une minorité de patients après 10-20 ans d’évolution) : transformation en myélofibrose, en SMD ou en leucémie aiguë myéloblastique

Survie à 10 ans : 75 %, espérance de vie diminuée par rapport à la population indemne (contrairement à la thrombocytémie essentielle)

4) PEC 1A

NB : la présence au diagnostic d’un hématocrite > 60 % ou de signes cliniques d’hyperviscosité est une urgence médicale.

> Saignées

Modalités : prélèvement de 300-400 mL de sang veineux 2-3 fois par semaine en traitement d’attaque, jusqu’à obtention d’un hématocrite < 45 %, puis tous les 1-3 mois selon l’hématocrite

Indications
– 1er traitement de tous les patients, et traitement d’urgence des malades symptomatiques, action directe sur le volume sanguin total
– Utilisation prudente chez le sujet âgé, mais pas de CI

Effets indésirables
– Carence martiale à respecter (freine l’érythropoïèse)
– Hyperplaquettose pouvant justifier en soi l’introduction d’un traitement cytoréducteur

> Anti-agrégants et anti-coagulants

Aspirine à dose anti-agrégante (100 mg/j) indiquée dans tous les cas en association avec les saignées ou les myélosuppresseurs, en prévention du risque thrombo-embolique, sauf CI absolue.

Anti-coagulants : prescrits en cas de thrombose veineuse

> Myélosuppresseurs

Molécules disponibles
– Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (avec AMM) : 500 mg 2-4 fois / jour en traitement d’attaque, contrôle hebdomadaire puis mensuel de la NFS ; risque de sécheresse cutanée, ulcère de jambe, tumeur cutanée, et de macrocytose (sans conséquence)
– Pipobroman : 25 mg 2-4 fois / jour, même surveillance que l’hydroxyurée, en 2e intention ou chez les patients plus âgés
– Phosphore 32 : n’est plus utilisé en France (efficace mais hautement leucémogène)
– Autres : IFN-α (hors AMM, surtout chez le sujet jeune et la femme enceinte), ITK anti-JAK2 (ruxolitinib : en cas d’évolution en myélofibrose, n’a pas encore d’AMM en phase chronique)

Indications
– Patients « à haut risque » : > 60 ans et/ou ATCD de thrombose
– Patients de tolérant pas les saignées au long cours ou développant une thrombocytose importante

Effets indésirables : potentiel leucémogène à long terme (surtout pipobroman et phosphore 32)

> PEC des FdR CV (obésité, HTA, sédentarité)

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

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1) Généralité 1A

Déf : la LMC est un syndrome myéloprolifératif (SMP) caractérisé par l’existence constante dans les cellules souches hématopoïétoiques (CSH) d’une translocation t(9;22) et/ou son équivalent moléculaire, le gène de fusion BCR-ABL.

Epidémio : peut survenir à tout âge, prédomine entre 30 et 50 ans, cas pédiatriques très rares, légère prédominance masculine

Physiopathologie : le gène ABL, situé sur le chromosome 9, code pour une tyrosine kinase dont l’activité devient permanente en cas de fusion BCR-ABL. C’est ce qui se produit dans le cadre d’une translocation t(9;22), le K9 est rallongé est le K22, raccourci (dit ‘chromosome de Philadelphie’), porte les 2 gènes accolés.

La protéine de fusion induit une prolifération excessive de la lignée granuleuse, une diminution de l’apoptose et une perte de l’adhérence cellulaire (à l’origine d’une hyperleucocytose et d’une myélémie).

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Splénomégalie, AEG, crise de goutte Hémogramme : hyperleucocytose à PNN et basophiles (+++), myélémie abondante et équilibrée
Détection de BCR-ABL sur myélogramme

A ) Clinique

Facteur de risque : l’étiologie est inconnue la plupart du temps, mais la LMC est secondaire à une exposition chronique au benzène ou aux radiations ionisantes dans 5 % des cas.

Circonstances de diagnostic
– Hémogramme systématique (découverte fortuite)
– Bilan de splénomégalie, de douleur abdo (pesanteur HCG), de goutte ou d’hyperuricémie
– Plus rarement, bilan d’asthénie ou d’AEG

Splénomégalie : modérée à volumineuse, le plus souvent isolée

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Hyperleucocytose > 50-100 G/L : constituée de PNN, de basophiles, myélémie abondante (passage sanguin de précurseurs / cellules immatures granuleuses) et équilibrée (métamyélocytes et myélocytes > promyélocytes, ± rares blastes circulants)
– Hyperplaquettose généralement modérée, fréquente
– ± Anémie normochrome normocytaire modérée (inconstante)

NB : la basophilie est un signe important devant faire évoquer une LMC même si la leucocytose est modérée !

Notes concernant la biologie
– Il n’y a pas de syndrome inflammatoire
– Il existe des formes cliniques à type d’hyperplaquettose prédominante voire isolée, ou d’hyperleucocytose à PNN sans myélémie

Détection de BCR-ABL +++
– Indispensable devant toute suspicion de LMC
– Recherche du transcrit de fusion et/ou de la translocation t(9;22)
– Recherche sanguine possible dans un 1er temps, obligatoirement confirmée par myélogramme

Myélogramme (BOM « en règle pas nécessaire ») : permet de vérifier l’absence d’excès de blastes (phase chronique) et la réalisation d’un examen cytogénétique complet, à la recherche d’anomalies complexes ou additionnelles

C ) Diagnostic différentiel

La question du différentiel ne se pose qu’avant la recherche de BCR-ABL.

Hyperleucocytose modérée avec ou sans myélémie : causes inflammatoires, infectieuses et iatrogènes

Hyperplaquettose prédominante : thrombocytoses réactionnelles et thrombocytémie essentielle

Hyperleucocytose avec myélémie déséquilibrée (prédominance de blastes ± érythromyélémie, BCR-ABL négatif) : myélofibrose primitive, SMP atypique

3) Evolution 1A

Histoire naturelle : 3 phases, 5-10 % des diagnostics en phase 2 ou 3
– Phase chronique : dure en moyenne 5 ans
– Phase d’accélération (inconstante) : dure 12-18 mois avec amaigrissement, fièvre, douleurs osseuses, sueurs nocturnes, splénomégalie, évolution de l’hémogramme (basophilie, blastes > 10 %, thrombopénie < 100 G/L)
– Phase de transformation aiguë : évolution en leucémie aiguë myéloblastique (2/3) ou lymphoblastique B (1/3), blastes > 20 %

Complications
– Communes aux SMP : thromboses artérielles et veineuses, évolution en leucémie aiguë
Crise de goutte liée à l’hyperuricémie, fréquent au diagnostic

Facteur pronostique : diagnostic en phase d’accélération ou de transformation aiguë

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan des complications : uricémie, fonctions hépatique et rénale

B ) Traitement

  • Traitement anti-cancéreux

> Inhibiteurs de BCR-ABL (inhibiteurs de la tyrosine kinase – ITK- d’action ciblée sur ABL)

Imatinib : 400 mg/j PO, largement utilisé en 1ère ligne

Dasatinib, nilotinib : plus puissants et spécifiques, mais plus d’effets indésirables graves

Ces traitements ont totalement supplanté les myélosuppresseurs utilisés jusqu’aux années 2000. Ils permettent d’espérer une guérison complète (arrêt sans rechute chez des patients en très bonne réponse, à confirmer à plus long terme). Ils nécessitent une observante parfaite, obligatoire pour l’obtention d’une bonne réponse clinique et biologique.

> Allogreffe de cellules souches ou de moelle osseuse

Presque plus utilisée depuis l’avènement des ITK, l’allogreffe garde quelques indications en cas de transformation aiguë, de résistance aux médicaments ciblés ou chez les enfants.

  • Surveillance et suivi

LMC = modèle de suivi hématologique !

Les protocoles associent
– Examen clinique avec palpation splénique
– Hémogramme : décroissance des leucocytes, myélocytes et autres anomalies
– Caryotype sur moelle tous les 6 mois jusqu’à ce que la t(9;22) soit indétectable
– Surveillance sanguine du transcrit BCR-ABL : trimestriel puis semestriel, poursuivi à vie, même lorsque le taux devient indétectable

Syndromes myéloprolifératifs (SMP)

! Fiche non-relue par un tiers !

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Fiche réalisée sans plan prédéfini
Item ECNi 314


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1) Généralité 1A

Déf : hémopathies malignes chroniques caractérisées par une hyperproduction de cellules myéloïdes matures par la moelle osseuse, se traduisant à l’hémogramme par une augmentation des cellules circulantes, et cliniquement une splénomégalie et un risque thrombotique accru.

Les SMP regroupent 4 étiologies (parfois séparées en LCM et non-LMC) qui ont en commun un potentiel d’évolution en leucémie aiguë à long terme, et caractérisées par différentes anomalies génétiques.

Etiologie Lignée atteinte Anomalie génétique
Leucémie myéloïde chronique (LMC) Neutrophile t(9;22), BCR-ABL (constant!)
Maladie de Vasquez Erythrocytaire Mutation JAK2
Thrombocytémie essentielle Mégacaryocytaire Mutation JAK2 ou CALR
Myélofibrose primitive = splénomégalie myéloïde Association fibrose + hyperproduction médullaire

Note : il existe d’autres formes de SMP, rares ou difficiles à classer. Les particularités de diagnostic et de traitement sont développées dans les fiches dédiées.

Physiopathologie : maladies acquises et clonales durant lesquelles une CSH subit une anomalie génétique portant souvent sur une tyrosine kinase (BCR-ABL, JAK2), à l’origine d’une activation anormale de la signalisation intracellulaire, et d’une dérégulation de la prolifération des cellules médullaires qui deviennent indépendantes des facteurs de croissance.

Epidémio
– Les SMP touchent surtout l’adulte dans la 2e moitié de sa vie
– Les thrombocytémies essentielles et les LMC peuvent cependant toucher l’adulte jeune, voire rarement l’enfant

2) Diagnostic 1A

A ) Clinique

La découverte peut être fortuite à l’hémogramme, ou faire suite à un événement thrombotique ou à la découverte d’une splénomégalie.

B ) Paraclinique

L’hémogramme montre la prolifération de cellules matures d’une lignée, ces cellules sont morphologiquement normales sans blocage de maturation contrairement aux leucémies aiguës.

3) Evolution 1A

Pronostic : les SMP sont globalement compatibles avec une survie prolongée. La myélofibrose primitive est la présentation la plus rare mais aussi la plus grave.

Complications
– Evolution en leucémie aiguë, généralement myéloblastique
– Thromboses veineuses et/ou artérielles (hyperviscosité dans les polyglobulies, propriétés adhésives des plaquettes et leucocytes)