Cancer broncho-pulmonaire primitif (CBP)

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OncoPneumo
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 306


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Sommaire

1) Généralité 1A

Epidémio
– Incidence (Fr) = 45.000 cas / an, 2e cancer incident chez l’homme, 3e chez la femme
– Mortalité (Fr) = 30.000 décès / an, 1ère cause de mortalité par cancer (20 % des décès par cancer)
– Sex-ratio masculin tendant à s’égaliser comme le tabagisme (en diminution chez l’homme et en augmentation chez la femme)

Physiopathologie : la carcinogénèse pulmonaire est un processus ‘multi-étapes’ (accumulation de modifications chromosomiques et de mutations entraînant l’activation d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs).

Parfois, les CBP sont d’origine monogénique (surtout pour les ADK et les non-fumeurs ou ‘petits-fumeurs’) : les tumeurs porteuses d’une mutation activatrice de l’EGFR, d’un réarrangement ALK ou ROS1.

Type anapath

Type anapath Localisation Particularités
Cancers bronchiques « non à petites cellules » (CBNPC, >80%) Adénocarcinome (ADK, 45%, en augmentation) Périphérie du poumon Epidémio 1B : 1er cancer pulm du non-fumeur
Histo-immuno
– Epithélium glandulaire
– Classiquement positif au marquage TTF1
– Mutation EGFR 15 %, réarrangement ALK 5 %, réarrangement ROS1 1 %
Carcinome épidermoïde (30-35%) Bronches lobaires ou segmentaires Clinique : tumeurs végétantes obstruant la lumière bronchique
Histo-immuno
– Epithélium malpighien
– Classiquement positif au marquage p40
Carcinome indifférencié à grandes cellules (5-10 %) Périphérie du poumon 1B Histo-immuno : sans différentiation malpighienne ou glandulaire nette
Carcinome bronchique neuro-endocrine à petites cellules (CBPC, 15 %) Voies aériennes proximales, médiastin Clinique
– Tumeur généralement volumineuse, compression de l’arbre bronchique et sd de compression médiastinale
– Syndromes paranéoplasiques +++
Histo-immuno : positif au marqueurs neuro-endocrines *

* Les marqueurs neuro-endocrines habituels sont
– La NSE (Neuron Specific Enolase) : marquage positif 1A, mais ne doit plus être utilisée en raison de son manque de spécificité 1B
– Marqueurs actuellement utilisés 1B : CD56 (N-CAM), synaptophysine, chromogranine A

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Terrain à risque : fumeur de plus de 40 ans
Signes respiratoires aspécifiques, AEG, MTEV, syndrome paranéoplasique (CBPC surtout)
Imagerie : Rx thoracique, TDM ± TEP
Histologie : méthode selon la localisation / l’envahissement
Recherche d’altérations moléculaires ciblables pour les CBNPC stade IV (sf carcinome épidermoïde)

A ) Clinique

  • Facteurs de risque

Tabagisme actif : cause de 90 % des CBP de l’homme, le risque est plus lié à la précocité et à la durée du tabagisme que la quantité de tabac. Pas de seuil de tabagisme non-à risque, le risque décroît à l’arrêt mais reste supérieur à celui d’un non-fumeur

Tabagisme passif : responsable de 25 % des CBP des non-fumeurs, risque majoré de 30 % chez le conjoint d’un fumeur

Carcinogènes professionnels reconnus : exposition dans 15 % des CBP, risque relatif = 35 chez un fumeur exposé à l’amiante 1A, arsenic, dérivés du chrome, HAP, oxydes de fer, nickel, bis-chlorométhyl-éther 0.

Autres expositions professionnelles cancérigènes mais non-indemnisées 0 : béryllium, cadmium, silice, cobalt, laines de roche, fibres de verre

Autres FdR 0 : radiations ionisantes naturelles (radon 222), pollution atmosphérique (particules fines des moteurs diesel)

  • Clinique

« Tout symptôme fonctionnel respiratoire chez le sujet tabagique > 40 ans, quelle que soit sa gravité, doit attirer l’attention.
Toute AEG de cause non-évidente chez un sujet tabagique doit attirer l’attention »

> Signes respiratoires

Toux : souvent révélatrice, sèche et quinteuse, rebelle au traitement, d’apparition ou modification récente (mais souvent négligée chez le fumeur)

Hémoptysie (<10%) : signe d’alarme amenant plus fréquemment le fumeur à consulter

Bronchorrhée : sécrétions mucineuses = très abondantes, propres, fluides

Dyspnée : rarement révélatrice, ± associée à un wheezing localisé en regard de l’obstruction d’un gros tronc

Tableau d’infection respiratoire basse (pneumonie, bronchite – 25 %) : rebelle au traitement, ou récidivant dans le même territoire (signe d’alerte!)

> Signes d’extension loco-régionale du cancer

Pleurésies : uni- ou bilatérales, secondaires à l’envahissement de la plèvre viscérale

Dysphonie : témoigne d’une paralysie récurrentielle gauche liée à la compression d’une ADP péri-aortique dans la fenêtre aorto-pulmonaire

Syndrome cave supérieur
– Compression par la tumeur ou des ADP latéro-trachéales droites
– Turgescence jugulaire, oedème en pèlerine, circulation collatérale thoracique antérieure, oedème cérébral / HTIC, cyanose de la face

Douleur thoracique : fixes et tenaces en cas d’envahissement pariétal (souvent au premier plan pour une localisation apicale), ou de pleurésie satellite de la tumeur

Syndrome de Pancoast-Tobias
– Envahissement de la paroi thoracique, du plexus brachial et du ganglion sympathique stellaire par un cancer de l’apex pulmonaire
– NCB : avec douleurs radiculaires C8-D1 pouvant irradier jusqu’au 5e doigt (souvent rattaché à tord à une discopathie dégénérative)
– Syndrome de Claude-Bernard-Horner homolatéral (myosis, ptosis, énophtalmie)

Paralysies phréniques ou hoquet (rares) : en cas d’atteinte du nerf phrénique

> Symptômes extra-thoraciques

MTEV (TVP et/ou EP) : thromboses inexpliquées et/ou répétées (toujours rechercher un cancer et notamment un CBP dans ce contexte)

AEG : asthénie, anorexie, amaigrissement

Signes liés à une métastase : les plus fréquentes sont localisées au…
– Système nerveux central : crises convulsives, signe de focalisation, HTIC
– Foie : hépatomégalie
– Os : douleur, fracture pathologique, hypercalcémie
– Surrénales (rarement symptomatique)

> Syndromes paranéoplasiques (10-20%)

Hippocratisme digital : isolé ou dans le cadre d’une ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie (oedème douloureux des extrémités avec périostite engainante, liseré radio-opaque de la corticale des os longs)

Hypercalcémie paranéoplasique : mécanisme distinct de l’hypercalcémie liée à une lyse osseuse

Hyponatrémie du syndrome de Schwartz-Bartter : par SIADH, surtout dans le CBPC

Syndrome de Cushing paranéoplasique : par sécrétion de peptide ACTH-like, surtout dans le CBPC

Autres : rares, presque toujours dans le cadre d’un CBPC
Pseudomyasthénie de Lambert-Eaton
Neuropathies périphériques
– Encéphalopathie paranéoplasique (syndrome des Ac anti-Hu)

Ces signes, liés à des substances sécrétées par les cellules cancéreuses ou à la réaction physiologique face au cancer, peuvent être longtemps la 1ère et seule manifestation du CBP. « Leur persistance après un traitement à visée curative signe la persistance de cellules néoplasiques, et leur réapparition, après une résection complète, signe la rechute tumorale. »

B ) Paraclinique

Note : le dépistage par TDM thoracique faible dose des sujets à risque (55 à 74 ans, fumeur actif ou sevré depuis < 15 ans et consommation ≥ 30 PA) a fait la preuve de son efficacité dans une étude Américaine. Il ne fait pas encore l’objet de recommandations en France.
  • Imagerie

> Rx thoracique F+P

Examen de 1ère intention devant tout signe d’appel chez le sujet à risque. Une radio thoacique normale n’élimine pas le diagnostic de CBP !

Aspects habituels
– Lésion à projection hilaire ou juxta-hilaire +++ : seule la limite externe de l’opacité, irrégulière, est visible
– Atélectasies par sténose / obctruction bronchique proximale
– Lésion arrondie intraparenchymateuse : à distance du hile, dense, homogène, à contours ± nets, irréguliers ou spiculés
– Lésion cavitaire néoplasique (plus rare) pouvant simuler une cavité d’abcès

Autres aspects moins caractéristiques
– Opacités « pseudo-pneumoniques »
– Opacités apicales isolées, denses et homogènes
– Opacités nodulaire à type d’infiltrat non-systématisé
– Opacités ganglionnaires, sans image parenchymateuse visible
– Epanchement pleural

> TDM avec injection : outil de base du diagnostic et de la stadification TNM (cf. bilan d’extension). Idéalement réalisée avant l’endoscopie dont elle augmente le rendement.

> TEP au 18-FDG

Indications (principales) : en priorité pour des patients chez qui une chirurgie d’exérèse ou une radiothérapie est envisagée (formes localisées ou localement avancées)
– Caractérisation d’un nodule pulmonaire de nature incertaine
– Staging médiastinal d’un cancer a priori opérable, périphérique, sans extension ganglionnaire manifeste (bonne VPN pour les ADP médiastinales)
– Bilan d’extension à distance d’une tumeur a priori résécable

Limites
– Organes à métabolisme physiologiquement élevé : cerveau (inadapté à la recherche de métastase cérébrale), coeur, vessie, côlon
– Faux positifs : inflammation, infection
– Faux négatifs : lésions < 1 cm, nodules non-solides en verre dépoli

  • Diagnostic histologique

> Bronchoscopie souple

Visualisation de l’arbre bronchique jusqu’au niveau sous-segmentaire sous AL ou sédation, avec biopsies multiples sur les lésions visualisées (bourgeon tumoral, infiltration) et les éperons sus-jacents.

Il existe des techniques particulières
– Pour les tumeurs distales, on peut proposer des biopsies de lésions périphériques avec ou sans guidage radiologique
– Pour les ADP au contact de la trachée ou des grosses bronches, on peut proposer une ponction à l’aiguille sous guidage écho-endoscopique (ou « à l’aveugle » à défaut)

> Ponction-biopsie transpariétale à l’aiguille

Réalisée sous AL avec guidage TDM, pour des lésions périphériques.
Complication : pneumothorax (10%), souvent minime et bien toléré

> Techniques chirurgicales

Utillisées si le diagnostic n’a pas été obtenu plus simplement en cas de forte suspicion de CBP

Thoracoscopie en cas d’épanchement pleural exsudatif

Médiastinoscopie pour l’abord des ganglions latéro-trachéaux et sous-carinaires

Vidéo-thoracotomie exploratrice à visée diagnostique : en cas d’échec ou de CI aux autres techniques, elle permet en plus l’abord des ganglions médiastinaux antérieurs à gauche.

> Autres techniques

Ponction-biopsie ou exérèse d’une lésion à distance (sous contrôle TDM ou écho) : ADP sus-claviculaire, métastase hépatique, lésion ostéolytique ou métastase cérébrale prévalente.

> Choix de la technique en pratique : selon la localisation de la lésion

Localisation Technique
Centrale (1er tiers du thorax, autour de la carène) Fibroscopie bronchique
Périphérique (1/3 périphérique) Ponction transpariétale à l’aiguille 1ère intention
Vidéo-thoracoscopie exploratrice à défaut
Intermédiaire Fibroscopie bronchique, ponction transpariétale à l’aiguille ou thoracotomie exploratrice
ADP au contact de la trachée Abord ganglionnaire à l’aiguille sous fibroscopie, écho-endoscopie ou médiastinoscopie

> Recherche d’altération moléculaires tumorales

Complément indispensable à l’analyse histologique en cas de CBNPC non-épidermoïde, de stade IV (métastasé)
– Mutations de l’EGFR
– Réarrangement ALK
– Réarrangement ROS1
– ± Autres biomarqueurs émergents

Note : le dosage de marqueurs tumoraux sériques n’est pas recommandé dans le CBP.

C ) Diagnostic différentiel

Cancer broncho-pulmonaire secondaire
Autres

3) Evolution 1A

Le diagnostic de CBP est souvent (> 75 %) fait à un stade localement avancé ou métastatique, en raison de symptômes aspécifiques, présents dans 60 % des cas seulement, et n’apparaissant que lorsque les organes centraux (bronches, vaisseaux) ou périphériques (paroi) sont touchés, ou en cas de métastases.

Facteurs pronostiques
– Mauvais état général (échelle Performance Status de l’OMS présentée ci-après, ECOG, index de Karnofsky)
– Perte de poids ≥ 5 % du poids initial en 1 mois ou ≥ 10 % en 6 mois
– Stade TNM
– Type CBPC : temps de doublement très court, décès en < 3 mois en l’absence de traitement, chimiosensible mais rechutes fréquentes et rapides avec apparition d’une chimiorésistance

Echelle Performance Status de l’OMS
0 : activité physique intacte, efforts possibles sans limitation
1 : réduction des efforts, autonomie complète
2 : autonome avec fatigabilité, nécessité de se reposer moins de la moitié des heures de veille
3 : dépendance avec lever possible, nécessité de se reposer plus de la moitié des heures de veille
4 : dépendance totale, état quasi-grabataire, totalement confiné au lit ou au fauteuil
Incidence thérapeutique : dans les CBNPC métastasés (stade IV) sans altération moléculaire ciblable, les 2 lignes de traitement de chimio sont indiquées chez un patient à l’état général conservé (indice 0 à 2)

Survie à 5 ans
– 17 % (global)
– Précisée selon le stade pour les CBNPC (cf. partie 4A)
– 5-10 % pour les CBPC de forme limitée traités (médiane de survie de 16-20 mois contre 8-12 mois pour les formes métastatiques traitées)

4) PEC 1A

A ) Bilan

> Bilan étiologique (des FdR) : évaluation de la consommation tabagique active ou passive, recherche systématique d’une exposition professionnelle !

> Bilan d’extension
– Evaluation ganglionnaire (N) : TDM, TEP-TDM, écho-endoscopie 1ère intention s’il est nécessaire d’obtenir la preuve histologique de l’envahissement ganglionnaire
– Recherche de métastases (M) : TDM abdominal et IRM cérébrale (TDM à défaut) systématiques et TEP-TDM ; examens discutés selon le(s) point(s) d’appel clinique(s) dans le cas d’une tumeur non-accessible à un traitement loco-régional

> Classification (TNM 2017 et stades du CBNPC, avec survie à 5 ans)

TNM (2017)
T T1 : ≤ 3 cm ET absence d’invasion au-delà de la bronche lobaire
– T1a : ≤ 1 cm
– T1b : > 1 et ≤ 2 cm
– T1c : > 2 et ≤ 3 cm
T2 : > 3 et ≤ 5 cm OU (atteinte de la bronche souche / invasion de la plèvre viscérale / présence d’une atélectasie ou pneumopathie obstructive)
– T2a : > 3 et ≤ 4 cm
– T2b : > 4 et ≤ 5 cm
T3 : > 5 et ≤ 7 cm OU (N+ multiple dans le même lobe / invasion de la paroi thoracique y compris plèvre pariétale et tumeurs de l’apex, du nerf phrénique ou du péricarde)
T4 : tumeur > 7 cm OU (N+ multiple dans un lobe homolatéral distinct du lobe de la tumeur primitive / invasion diaphragmatique, médiastinale, cardiaque, des gros vaisseaux, trachéale, récurrentielle, oesophagienne, vertébrale ou carinaire)
N N1 : ganglions péribronchiques et/ou hilaires homolatéraux
N2 : ganglions médiastinaux homolatéraux
N3 : ganglions médiastinaux controlatéraux et/ou aux ganglions sus-claviculaires, homo- et controlatéraux
M M1a : lobe pulmonaire controlatéral, nodule pleural ou péricardique, épanchement pleural ou péricardique malin
M1b : métastase extra-thoracique unique
M1c : métastase extra-thoracique multiple
Stades du CBNPC
3 stades « en pratique » Classification TNM Survie à 5 ans pTNM / cTNM
Localisé IA1 T1a N0 M0 92 % / 90 %
IA2 T1b N0 M0 83 % / 85 %
IA3 T1c N0 M0 77 % / 80 %
IB T2a N0 M0 68 % / 73 %
IIA T2b N0 M0 60 % / 65 %
IIB T(1-2) N1 M0
T3 N0 M0
53 % / 56 %
Localement avancé IIIA T(1-2) N2 M0
T3 N1 M0
T4 N(0-1) M0
36 % / 41 %
IIIB T(1-2) N3 M0
T(3-4) N2 M0
26 % / 24 %
IIIC T(3-4) N3 M0 13 % / 12 %
Disséminé IVA Tous (T,N), M1(a-b) 10 % / –
IVB Tous (T,N), M1c 0 % / –

Notes
– Les valeurs en cm sont toujours la plus grande dimension de la tumeur
– Concernant l’envahissement ganglionnaire (N), les ganglions sous-carénaires sont habituellement classés parmi les ganglions médiastinaux homolatéraux à la tumeur

> Autres éléments du bilan pré-thérapeutique

Evaluation de l’état général (cf. partie 3)

Etat nutritionnel : perte de poids, IMC, pré-albuminémie, albuminémie

Bilan cardio-respiratoire : recherche systématique de comorbidités
– Clinique : recherche de BPCO, insuffisance respiratoire, classe de la dyspnée
– Bilan spécialisé selon la sévérité de l’atteinte : ECG, ETT, épreuve d’effort, doppler artériel des membres inférieurs et/ou des vaisseaux du cou, coronarographie
– EFR systématique (spirométrie et DLCO au minimum) si un acte chirurgical ou de radiothérapie est envisagé ± épreuve d’effort si VEMS et/ou DLCO < 80 % des valeurs théoriques, scintigraphie de ventilation-perfusion si la fonction respiratoire est limite

Note : une gazométrie artérielle à la recherche d’une hypercapnie doit également être réalisée à la recherche de CI d’une d’une éventuelle chirurgie

Recherche d’altérations moléculaires spécifiques à l’histologie dans les CBNPC non-épidermoïdes de stade IV (cf. partie 2B)

B ) Traitement

  • Traitements symptomatiques (soins de support)

Y penser systématiquement dès l’apparition des symptômes, quel que soit le type ou le stade du CBP.

Douleur
– Antalgiques de palier adapté
– Radiothérapie locale pour des lésions osseuses, surrénaliennes ou cutanées, ou menaçant la moelle épinière ± précédée d’une chirurgie à visée antalgique (enclouage d’un os long, laminectomie décompressive)
– Association à des AINS ou à un traitement anti-résorptif (biphosphonate, inhibiteur de RANK-ligand) ou vertébroplasie per-cutanée pour les douleurs de métastases osseuses

Dyspnée : selon le mécanisme
– Lymphangite carcinomateuse : oxygénothérapie, corticoïdes systémiques (rarement efficace)
– Atélectasie / obstruction bronchique : destruction d’un bourgeon par bronchoscopie interventionnelle (électrocoagulation, laser, cryothérapie) ± prothèse endobronchique
– Pleurésie exsudative abondante, récidivante après ponction pleurale : pleuroscopie avec symphyse par talcage ou à défaut, cathéter pleural tunnelisé et oxygénothérapie
– Syndrome cave supérieur : anticoagulation, corticoïdes ± stent cave

  • PEC des CBNPC

> CBNPC résécable et opérables

Cette section concerne les cancers localisés (stades I et II) et certains stades IIIA (20 % des cas).

Chirurgie d’exérèse : meilleure chance de guérison
– Lobectomie = référence, parfois bilobectomie, exceptionnellement pneumectomie
– Curage ganglionnaire homolatéral complet systématique
– CI si le VEMS prédit en post-opératoire* est < 1L ou < 30 % de la valeur théorique ; ou s’il existe une hypercapnie pré-opératoire

* On considère les lobes moyens comme négligeables, une lobectomie basale ou apicale représente donc une diminution d’environ 1/4 des capacités respiratoires.

Chimio ± radiothérapie adjuvantes dans certains cas (doublet avec un sel de platine)

> CBNPC non-résécable ou patient inopérable

Concerne les cancers non-résécables (la plupart des IIIA, IIIB et IIIC) et les patients inopérables pour raison médicale (35 % des cas). Certains stades IIIA deviennent résécables après une chimio-thérapie néo-adjuvante (doublet avec un sel de platine).

Chimiothérapie + radiothérapie : concomitantes si possible, ou séquentielles ; pour les tumeurs localement avancées

> CBNPC métastatique (stade IV)

Ils représentent environ 45 % des cas, le choix du traitement dépend de la présence ou de l’absence des altérations moléculaires ciblables (EGFR, ALK et ROS1).

Présence d’une altération moléculaire ciblable
– 1ère ligne : inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (gefitinib, erlotinib, afatinib) ou de ALK / ROS1 (crizotinib). Tx de réponse > 80 %, survie > 2 ans.
– 2e ligne : autre chimio (idem absence d’altération moléculaire ciblable) ou ITK de nouvelle génération

Absence d’altération moléculaire ciblable : pour un état général conservé (indice de perf. 0-2)
– 1ère ligne : 4 à 6 cures d’un doublet comprenant un sel de platine (cis- ou carboplatine) et une molécule de 3e génération (gemcitabine, pemetrexed, docetaxel, paclitaxel ou vinorelbine) ± un antiangiogénique (bevacizumab). Tx de réponse = 30 %, survie médiane = 12 mois.
– 2e ligne : monochimiothérapie (pemetrexed, docetaxel), ITK de l’EGFR (erlotinib, afatinib) ou immunothérapie (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)

Notes
– Le pemetrexed et le bevacizumab sont réservés aux carcinomes non-épidermoïdes
– Le bevacizumab est réservé exclusivement aux carcinomes épidermoïdes

> Synthèse : 4 grandes situations en pratique

Situation PEC
Cancers localisés (stades I et II) Traitement local : chirurgie, radiothérapie à défaut
Cancers localement avancés éventuellement chirurgicaux (stade IIIA) Traitement systémique + traitement local (radiothérapie ou chirurgie dans certains cas)
Cancers localement avancés non-chirurgicaux (stades IIIB et IIIC) Traitement systémique (chimio) + traitement local (radiothérapie)
Cancers disséminés (stade IV) Traitement systémique : chimio ou thérapie ciblée en 1ère ligne

> Suivi

L’arrêt du tabac est impératif !

Pas de consensus quant au suivi post-opératoire. Un suivi semestriel est généralement proposé, avec au minimum un examen clinique, une radio thoracique ± TDM, endoscopie bronchique, EFR. Le suivi est régulier pendant au moins 5 ans.

Pour les patients non-opérés
– Examens cliniques rapprochés
– TDM avec coupes thoraciques et abdominales hautes + examens centrés sur les autres localisations, tous les 2-3 mois
– Suivi biologique : NFS, fonction rénale, iono avec calcémie…

  • PEC des CBPC

La chimiothérapie est le traitement de référence des CBPC, ces tumeurs sont souvent très chimiosensibles avec 60 % de réponse objective en 1ère ligne (doublet de référence : cisplatine et étoposide).

> CBPC étendu (extra-thoracique, 2/3 des cas)

4 à 6 cures de chimiothérapie sauf altération majeure de l’état général, âge avancé ou souhait du patient contraire.

> CBPC limité (endothoracique, 1/3 des cas)

Chimiothérapie (idem CBPC étendu) + radiothérapie sur la tumeur et le médiastin (45-50 Gy), concomitante si possible, ou séquentielle.

En cas de rémission complète, on propose une irradiation prophylactique de l’encéphale (diminue l’incidence de métastases cérébrales, améliore la survie globale).

> Suivi

L’arrêt du tabac est impératif !

Aucun protocole de surveillance n’est validé après le traitement d’un CBPC. On peut recommander au minimum un examen clinique et une TDM trimestriels et un bilan d’extension (systématique ou au moindre doute selon les auteurs).

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