Cancer de la prostate

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OncoUrologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 307


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Sommaire

1) Généralité 1A

Epidémio
– Incidence (Fr) = 54.000 cas / an chez l’homme > 50 ans, prévalence vie entière estimée à 1/8 français
– Mortalité (Fr) = 10000 / an (10,5 / 100k en 2011), 2e cause de mortalité par cancer chez l’homme, en diminution
– Exceptionnel avant 40 ans, l’incidence sur les séries autopsiques atteint 70 % chez les hommes âgés de plus de 90 ans

Physiopathologie :

Type anapath
– Adénocarcinome +++ : localisation périphérique sur la prostate (par opposition à la zone de transition où se développe l’HBP)
– Carcinome neuro-endocrine (très rare) : souvent par transformation d’un ADK prostatique traité par suppression androgénique 1B
– Sarcome (exceptionnel)

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± signes fonctionnels urinaires, hématurie, nodule dur et indolore au TR Elévation du PSA sérique total
Ponctions échoguidées par voie transrectale systématiques

A ) Clinique

  • Anamnèse

Facteurs de risque
– Age +++
– Ethnie afro-antillaise ou afro-américaine 1B
– Obésité 1B
– ATCD familial (jusqu’au 2e degré) de cancer de la prostate : 2 cas avant 55 ans ou 3 cas quel que soit l’âge
– Facteurs comportementaux et environnementaux : pollution à la chlordécone, pas de régime alimentaire à risque 1A, exposition à certains pesticides, aux polychlorobiphényles, au cadmium et à l’arsenic 0

Asymptomatique (le plus fréquent au moment du diagnostic)

Signes fonctionnels en cas de cancer localement avancé ou métastatique
– Troubles urinaires irritatifs ou obstructifs (invasion du trigone vésical)
– Hématurie
– AEG
– Douleurs osseuses (révélatrices de méta osseuses)

  • Examen physique

Toucher rectal (TR) : a réaliser même si le dépistage TSA est normal
– Nodule dur, irrégulier, non-douloureux
– Envahissement de la capsule, des vésicules séminales ou des organes de voisinage

Notes
– Le TR peut être normal
– Toute anomalie perçue au TR pose l’indication de la réalisation de biopsies de prostate

Autres
– Signes neurologiques (urgence thérapeutique!) : paresthésie, déficit musculaire des jambes, syndrome de la queue de cheval (compression médullaire par des méta rachidiennes)
– Un oedème des membres inférieurs peut résulter d’une compression veineuse par des ADP métastatiques.

B ) Paraclinique

Il est bien établi qu’un dépistage de masse n’est pas utile, mais l’intérêt d’un dépistage individuel précoce du cancer de la prostate reste débattu.

Ce dépistage peut être proposé après discussion avec le patient par réalisation d’un TR et dosage de PSA, à partir de 45 ans pour les patients à risque (cf. paragraphe précédent, FdR) et de 50 ans pour les autres, jusqu’à 74 ans (si l’espérance de vie reste > 10 ans). Le bénéfice d’un dépistage commence à apparaître après 10 ans de suivi.

Interprétation / CAT selon le dépistage

Situation Interprétation / CAT
Dosage initial < 1 ng/mL Prochain dosage après 8 ans
PSA > 1 ng/mL à 45 ans Augmentation significative du risque de mortalité spécifique et de cancer avancé ou métastatique même 25 ans après ce 1er dosage
Prochain dosage après 2-4 ans
PSA > 2 ng/mL à 65 ans Idem + risque relatif de décès par cancer de la prostate = 26
Prochain dosage après 2-4 ans
PSA > 4 ng/mL ou TR suspect Consultation urologique en vue de l’indication d’une biopsie prostatique échoguidée (12 plvts)
  • Biologie

Dosage du PSA (prostate specific antigen) sérique total

N < 4 ng/mL en population générale, avec ce seuil :
– Sensibilité = 70 %, cancer localisé dans 70 % des cas si la valeur vaut 4 à 10 ng/mL (faux – : inhibiteurs 5α-réductase)
– Spécificité = 90 % (faux + : HBP, inflammation, infection prostatiques)

Une grande densité du PSA (total rapporté au volume prostatique – PSAd – ou au volume de l’HBP – PSAdtz) améliore la valeur diagnostique dans la tranche de 2,5 – 10 ng/mL.

La cinétique du PSA (temps de doublement) est mal standardisée, mais une élévation rapide doit inciter à demander une nouvelle consultation en urologie.

Rapport PSA libre / PSA total

Indications : réservé aux patients avec PSA entre 4 et 10 ng/mL chez qui une 1ère série de biopsies était normale et pour lesquels la poursuite de l’élévation du PSA fait se poser la question l’indication à une nouvelle série de biopsies.

Interprétation
– < 10 % : en faveur d’un cancer de la prostate
– > 20 % : en faveur d’une HBP

Autres marqueurs (non-remboursés)

Dosage ARNm du PCA3 / gènes de fusion TMPRS2 et ERG dans les urines après massage prostatique : examen coûteux permettant d’attribuer une probabilité de cancer de la prostate, aide à l’indication des biopsies

Autres outils disponibles
– proPSA et autres tests évaluant des fractions de PSA sérique, score PhiPSA
– Analyses génétiques de l’ADN constitutionnel ou tumoral, permettant d’attribuer une probabilité de cancer et de cancer agressif

  • Histologie : indispensable au diagnostic

Indications
– Anomalie au TR
– Elévation ou progression du taux de PSA

Réalisation pratique
– Ponctions échoguidées sous AL (rarement AG)
– Geste réalisé sous ATBprophylaxie (ECBU stérile obligatoire 1B), après lavement rectal
– 12 prélèvements biopsiques en moyenne, par voie transrectale

Résultat 1B : l’ADK présente des cellules avec phénotype des cellules luminales (p63-/PSA+) des glandes prostatiques

Complications
– Rétention aiguë d’urines (RAU)
– Complications hémorragiques : urétrorragie, rectorragie, hémospermie, hématurie
– Douleurs périnéales
– Malaise vagal, hypotension
– Prostatite aiguë (2 % des biopsies), sepsis, choc septique

  • Imagerie

L’échographie endorectale n’a pas d’autre rôle que le guidage des biopsies dans le cancer de la prostate, et le calcul du PSAd (lésion hypoéchogène hypervasculaire 1C).

IRM multiparamétrique
– Examen d’aide au diagnostic et au pronostic (AFU 2016-18 : ssi discussion d’une 2e série de biopsies après négativité de la 1ère), recommandée dans le bilan d’extension les cancers de la prostate de risque intermédiaire ou élevé
– Peut mettre en évidence des ADP pelviennes ou des lésions osseuses du pelvis
– Hyposignal T2 et restriction de diffusion, hypervascularisation au T1 injecté 1C

Scintigraphie osseuse
– Référence dans la recherche de métastases osseuses, réalisée dans les cancers de la prostate de risque intermédiaire et haut risque de D’Amico
– Faible spécificité

TDM abdo-pelvienne
– Recommandé dans les cancers de la prostate de haut risque de D’Amico, parfois demandé dans les cancers de risque intermédiaire
– Inutile dans les stades à faible risque, faible spécificité pour l’envahissement ganglionnaire

PET-scan à la choline
– Pourrait permettre une meilleure détection des récidives et métastases
– Meilleures performances diagnostiques pour un taux de PSA > 2 ng/mL en cas de progression biologique après un traitement local
– A l’étude pour le bilan d’extension des tumeurs à haut risque : sensi = 50 % et spéci = 95 % pour la détection d’une atteinte ganglionnaire ; et chez les patients présentant une récidive après traitement local

C ) Diagnostic différentiel

Hypertrophie bénigne de prostate (HBP)

3) Evolution 1A

Histoire naturelle 1B : l’ADK est une tumeur d’évolution très lente, mais ne résultant pas de la dégénérescence d’une HBP. L’histoire naturelle comporte une phase initiale d’hormono-dépendance, puis une phase de résistance androgénique après 2 ans de traitement hormonal, avec possible transformation en carcinome neuroendocrine à petites cellules.

Les métastases sont d’abord ganglionnaires pelviennes puis à distance, puis osseuses (ostéocondensantes le plus souvent – mais 25 % ostéolytiques 0), rarement pulmonaires ou hépatiques.

Facteurs pronostiques
– Valeur de la PSA au diagnostic 1B
– Degré de différenciation du cancer (score de Gleason ci-après)
– Proportion de biopsies positives sur la totalité des biopsies
– Longueur d’envahissement du cancer sur les biopsies
– Infiltration ou envahissement de la capsule et des espaces périprostatiques
– Reliquat R1 ou R2 après une prostatectomie

Score de Gleason : score histo-pronostique s’échelonnant de 2 à 10, obtenu en additionnant les grades histologiques (allant de 1 à 5) des 2 types de cancer les plus représentés sur les biopsies (l’anomalie la plus fréquente est placée en 1er).

Note : les groupes sont désormais classés en groupes de grade (GG) allant de 1 à 5 ; il s’agit de la classification ISUP qui est amenée à remplacer le score de Gleason.

Grades histologiques 0 Interprétation du score de Gleason
1 : cellules cancéreuses bien différenciées, cancer de développement très lent
2 : cellules modérément différenciées, cancer de développement très lent
3 : cellules modérément différenciées, développement du cancer à un rythme modéré
4 : cellules peu différenciées (glandes malformées et/ou fusionnées 1B), développement du cancer à un rythme rapide
5 : cellules indifférenciées (cellules isolées ou massifs de nécrose 1B), développement du cancer à un rythme rapide, pronostic sombre
Gleason = 6 (GG 1); cancer de prostate bien différencié, de bon pronostic
Gleason = 7 : cancer de prostate moyennement différencié, pouvant se reclasser en 2 formes : les 3+4 (GG 2, moins agressifs) les 4+3 (GG 3, plus agressifs)
Gleason = 8 (GG 4), 9 et 10 (GG 5) : cancer de prostate peu différencié, de mauvais pronostic

Survie à 10 ans selon le groupe de risque de d’Amico 1B
– Faible : 80 %
– Intermédiaire : 50 %
– Elevé : 30 %

4) PEC 1A

A ) Bilan

Classification (TNM 2018 et classification de D’Amico)

TNM (2010)
T T1 : non-palpable, non-visible en imagerie
– T1a : < 5 % du tissu réséqué* et Gleason = 6
– T1b : > 5 % du tissu réséqué* et/ou Gleason = 7
– T1c : découverte par élévation du PSA et réalisation de biopsies
T2 : tumeur limitée à la prostate (apex et capsule compris)
– T2a : atteinte < moitié d’un lobe
– T2b : atteinte > moitié d’un lobe, sans atteinte de l’autre lobe
– T2c : atteinte des 2 lobes
T3 : extension au-delà de la capsule
– T3a : extension extra-capsulaire uni- ou bilatérale incluant le col vésical
– T3b : extension aux vésicules séminales uni- ou bilatérale
T4 : extension aux organes adjacents (sphincter urétral externe, rectum, muscles élévateurs de l’anus, paroi pelvienne) ou tumeur fixée
N N1 : atteinte(s) ganglionnaire(s) régionale(s)
N1mi : métastase ganglionnaire < 0,2 cm
M M1a : ganglions régionaux
M1b : os
M1c : autres sites
Classification de D’Amico
Risque faible PSA < 10 ng/mL ET Gleason = 6 ET stade T1c ou T2a
Risque intermédiaire PSA compris entre 10 et 20 ng/mL OU Gleason = 7 OU stade T2b
Risque élevé PSA > 20 ng/mL OU Gleason ≥ 8 OU stade ≥ T2c

* Les stades T1a et T1b concernent les hommes ayant bénéficié d’une résection de la prostate par les voies naturelles (copeaux de résection transurétrale).

Bilan d’extension
– IRM multiparamétrique et scintigraphie osseuse pour les cancers à risque intermédiaire ou élevé
– TDM abdo-pelvienne pour les cancers à risque élevé
– ± PET-scan à la choline, marqueurs biologiques d’intérêt pronostique (cf. partie 2B)

B ) Traitement

  • Options thérapeutiques

> Surveillance active

Surveillance active par dosage de PSA tous les 3-6 mois, TR annuel et biopsies régulières (à 18 mois initialement).

Indications
– Groupe à faible risque de D’Amico
– < 4 carottes biopsies positives sur ≥ 10 prélèvements
– Longueur tumorale faible sur les prélèvements

Critères d’arrêt de surveillance
– Temps rapide de doublement du PSA
– Apparition de cancer Gleason ≥ 7 sur les biopsies répétées
– Souhait du patient

> Prostatectomie totale : traitement curatif

Modalités
– Voie d’abord (performances équivalentes) : ouverte rétropubienne, périnéale, laparoscopique ± assistée par robot
– Exérèse complète de la prostate et des vésicules séminales avec anastomose vésico-urétrale
– Curage ilio-obturateur bilatéral systématique chez les patients à risque intermédiaire et élevé de D’Amico, optionnel chez les patients à faible risque.

Indication : cancer de la prostate localisé ou localement avancé chez un patient dont l’espérance de vie est ≥ 10 ans (classiquement avant 75 ans)

Complications / effets indésirables
– Infertilité et anéjaculation constantes
– Incontinence urinaire : fréquente, le plus souvent transitoire (régression en qq semaines ou mois)
– Dysfonction érectile : risque majoré si ablation des bandelettes neurovasculaires dans les cancers franchissant la capsule (≥ T3)
– Sténose de l’anastomose vésico-urétrale (1%)
– Risques liés à l’anesthésie, hémorragique, transfusionnel, infectieux, exceptionnellement lésion des organes avoisinants

> Radiothérapie externe : traitement curatif

Irradiation guidée par l’imagerie de la loge prostatique à raison de 76-78 Gy, selon une technique conformationnelle tridimensionnelle, qui limite les effets secondaires liés à l’irradiation des organes adjacents.

Elle peut être associée à une hormonothérapie de courte durée (6 mois) pour les cancers à risque intermédiaire ou de longue durée (> 18 mois) pour les cancers à risque élevé.

Complications
– Cystite radique
– Dysfonction érectile : majorée en cas d’hormonothérapie concomitante
– Rectite radique
– Sténose urétrale
– Tumeur radio-induite : RR = 1,5 pour le cancer du rectum ou de la vessie

Contre-indications
– ATCD d’irradiation pelvienne antérieure
– Maladie inflammatoire rectale

> Curiethérapie

Modalités
– Mise en place de radioéléments dans la prostate par voie transpariétale, sous contrôle échographique endorectal, et sous AG
– Implantation de grains d’iode-125 le plus souvent

Indication : cancer de la prostate localisé et de faible risque de D’Amico chez un patient ayant une espérance de vie ≥ 10 ans.

Complications : idem irradiation externe mais risque de dysfonction érectile bien moindre

Contre-indications
– Volume prostatique > 60 mL
– Existence d’un lobe médian
– ATCD de résection endoscopique de prostate
– ATCD de troubles urinaires du bas appareil

> Ultrasons focalisés (HIFU)

Destruction par ultrasons focalisés du tissu prostatique, réalisé sous AG en association à une résection prostatique.

Indications
– Récidive tumorale après radiothérapie
– Cancer localisé à faible risque de d’Amico (en cours d’évaluation pour 1ère intention)

Complications : liées à l’anesthésie, à la transfusion, infection, sténose, fistule urétro-rectale ou prostato-rectale, incontinence, troubles de l’érection

> Cryothérapie

Indication : récidive locale après radiothérapie (seule indication!)

Complications : sténose, incontinence, troubles de l’érection, récidive

> Suppression androgénique

Suppression de la production des androgènes ± blocage de leurs récepteurs périphériques, ayant pour but d’entraîner une apoptose massive des cellules cancéreuses de la prostate (hormonosensibilité transitoire).

Objectif : castration = testostéronémie < 0,5 ng/mL

Méthodes
– Chirurgicale (définitive) : orchidectomie ou pulpectomie bilatérale
– Médicale : hormonothérapie (transitoire, palliative)

Classe d’hormonothérapie Exemples Particularités
Agonistes de la LH-RH Triptoréline
Acétate de leuproréline
Acétate de goséréline
Saturation de la voie LH-RH aboutissant à l’arrêt de production de testostérone
Effet ‘flare-up’ (rebond de testo. à l’induction du ttt) prévenu par la coprescription d’un antiandrogène au moins de J0 à J15 en cas de forte masse tumorale.
Antagoniste de la LH-RH Dégarelix Blocage direct de la voie LH-RH
Effet aussi rapide qu’une castration chirurgicale
Antiandrogènes Stéroïdien : acétate de cypritérone
Non-stéroïdiens : bicatulamide, nicutamide
Blocage des récepteurs aux androgènes ± inhibition centrale pour les antiandrogènes stéroïdiens

Effets indésirables et complications liées à la chute de testostérone
– Chute de la libido, dysfonction érectile
– Bouffées de chaleur
– Gynécomastie
– Généraux (induction d’un sd métabolique) : ostéoporose, majoration d’un diabète, du taux de cholestérol, d’une HTA, prise de poids, cardiopathie, maladie neuro-dégénérative
– Selon les traitements : cytolyse hépatique, fibrose pulmonaire

Après la 1ère ligne de traitement (monothérapie par agoniste ou antagoniste) vient une phase de « résistance à la castration » définie par
– Testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL)
– 3 augmentations des PSA à 2 semaines d’intervalle
– Retrait de l’antiandrogène depuis > 4-6 semaines
– Progression clinique (douleur osseuse) ou radiologique (scinti ou TDM)

> Autres traitements hormonaux : acétate d’abiratérone et enzalutamide

Indication : étape de l’escalade thérapeutique chez un patient en phase de résistance à la castration et peu symptomatique

L’acétate d’abiratérone a prouvé son efficacité chez les patients résistants à la castration avant ou après chimiothérapie. L’adjonction de prednisone 10-20 mg/j est recommandée. Récemment, ils sont discutés en ttt adjuvant d’une phase hormonosensible chez des patients à haut risque évolutif.

> Chimiothérapie

Indication : cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et symptomatique

Molécules disponibles
– 1ère intention : docétaxel + prednidose (effet inhibiteur des microtubules)
– 2e ligne et pour les malades ayant eu une bonne réponse au docétaxel : cabazitaxel (AMM en cours d’obtention), amélioration de la survie globale

> Biphosphonates et dénosumab

Biphosphonates : indiqués dans le cancer de la prostate résistant à la castration, diminution du risque d’événement osseux secondaire (fracture, douleur, hypercalcémie, compression médullaire). Doit être précédé d’un bilan dentaire avec panoramique (5 % d’ostéonécrose mandibulaire).

Dénosumab (inhibiteur de RANK-L) : indiqué dans le cancer de la prostate résistant à la castration avec métastase osseuse. Bilan dentaire idem biphosphonates.

> Irradiation métabolique

Irradiation locale sur des métastases osseuse grâce à des molécules capables de se fixer sur l’os.

Eléments utilisés
– 2 désuets (peu efficaces, très toxiques) : strontium et samarium
– 1 en cours de développement et prometteur : chlorure de radium 223

> Soins palliatifs et de support

Objectif = confort et qualité de vie du patient

Douleur
– Antalgiques de palier adapté
– Radiothérapie antalgique sur des méta osseuses douloureuses

Chirurgie de l’obstacle sous-vésical et de l’obstruction rénale
– Indication : signes d’obstruction urinaire en situation palliative
– Forage prostatique par résection endo-urétrale si l’obstacle est sous-vésical (obsctruction de la filière urétrale par la prostate)
– Néphrostomie proposée selon les conséquences d’un obstacle sus-vésical (DPC par obstruction d’un ou 2 orifices urétéraux dans le cadre d’une invasion du trigone)

  • Stratégie thérapeutique
Situation Traitements standard validés Traitements optionnels
Cancer localisé – Risque de D’Amico faible Surveillance active, prostatectomie totale (si espérance de vie > 10 ans)
Radiothérapie externe, curiethérapie, abstention-surveillance (si espérance de vie < 10 ans)
En cours d’évaluation : ultrasons focalisés, photothérapie dynamique, cryothérapie
Cancer localement avancé – Risque de D’Amico intermédiaire Prostatectomie totale ± curage ganglionnaire étendu (si espérance de vie > 10 ans)
Radiothérapie externe seule ou associée à une hormonothérapie 6 mois, curiethérapie (si PSA < 15 et GG2), abstention-surveillance (si espérance de vie < 10 ans)
En cours d’évaluation : ultrasons focalisés, cryothérapie
Cancer localement avancé – Risque de D’Amico élevé Prostatectomie totale + curage ganglionnaire étendu ± radiothérapie
Radiothérapie externe + hormonothérapie 18 mois
En cours d’évaluation : hormonothérapie adjuvante à la prostatectomie, chimio adjuvante à la radiothérapie ± hormonothérapie
Cancer métastatique 1ère ligne : suppression androgénique et soins palliatifs et de confort
2ème ligne  : adjonction d’un antiandrogène si ce n’était pas encore fait, ou essai d’arrêt si le blocage était complet (sd de « retrait des androgènes » survenant en cas de mutation des récepteurs qui sont alors stimulés et plus inhibés par les antiandrogènes)
3ème ligne (phase de résistance à la castration) : autres traitements hormonaux (enzalutamide, acétate d’aboratérone) ou chimiothérapie à base de docétaxel, en particulier pour les patients symptomatiques
4e ligne (résistance à la castration et à la chimio) : association acétate d’abiratérone + prednisone, enzalutamide ou nouvelle ligne de chimio (cabazitaxel) ou reprise de la chimio par docétaxel (surtout si réponse initiale favorable) ou association mitoxantrone-prednisone ou radiothérapie métabolique

C ) Suivi

La surveillance dure au moins 10 ans, avec pour objectifs de détecter une éventuelle récidive, d’évaluer les séquelles des traitements et de les prendre en charge.

Le suivi est à la fois
Clinique : signes d’extension locale ou régionale, complications des traitements
Biologique : PSA < 0,2 ng/mL après chirurgie ou < au PSA nadir (le plus bas observé après radiothérapie) + 2 ng/mL après curiethérapie ou radiothérapie, le plus bas et stable possible pour les autres modalités thérapeutiques. Chez le patient sous suppression androgénique, la testostéronémie doit rester < 0,5 ng/mL.

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