Lymphome systémique

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OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 316


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Sommaire

1) Généralité 1A

Déf : les proliférations lymphomateuses recouvrent l’ensemble de la pathologie tumorale développée aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire, mais aussi parfois extra-ganglionnaire.

Epidémio
– Incidence (Fr) : 12 / 100k hab. / an, en augmentation 1A, 6e cancer le plus fréquent 1B
– Mortalité (Fr) : 4000 / an, 9e cancer le plus mortel 1B
– Survenue à tout âge, prédominance masculine 1B
– Parmi les lymphomes non-Hodgkiniens, 85 % sont d’origine B, les plus fréquents sont le lymphome B à petites cellules (35%) et le lymphome folliculaire (22%)

Physiopathologie : la transformation maligne des cellules lymphomateuses est l’aboutissement d’une dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose par translocations chromosomiques récurrente impliquant le plus souvent 1 oncogène et 1 gène codant les chaînes d’Ig ou le récepteur T. Les cellules lymphomateuses répondent aux mêmes critères de différenciation et d’activation que le type cellulaire normal correspondant.

Classification anapath 1B : les lymphomes regroupent un ensemble hétérogène de pathologies

La maladie de Hodgkin (30 %)
– Forme ‘classique’ (95%) : 4 variantes histologiques (sclérosante nodulaire 70%, cellularité mixte 20-25 %, riche en lymphocytes 5 %, à déplétion lymphocytaire 1%), avec cellules de Reed-Sternberg
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire = paragranulome de Poppema-Lennert (5%) : évolution possible en lymphome B diffus à grandes cellules, avec cellules de type LP

Les lymphomes non-Hodgkiniens (70 %) : groupe hétérogène dont certaines formes représentent une urgence (lymphome de Burkitt), présentés selon la classification OMS 2008

Classification (OMS 2008) Description
Lymphomes à cellules lymphoïdes précurseurs B ou T Lymphomes / leucémies lymphoblastiques B ou T
Lymphomes à cellules B matures Pré-centre germinatif : lymphocytes B vierges – Lymphome à cellules du manteau, une partie des LLC
D’origine centro-folliculaire : lymphocytes du centre germinatif – Lymphome folliculaire à petites cellules, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt
Post-centre germinatif : lymphocytes B mémoire, plasmocytes – Lymphome de la zone marginale, lymphome lymphoplasmocytaire, une partie des LLC, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, MALT (associé aux muqueuses)
Lymphomes à cellules T matures = périphériques (T4, T8 ou NK) Lymphome T périphérique sans autre précision, lymphome T angio-immunoblastique, lymphome anaplasique à grandes cellules, lymphome T/NK de type nasal, mycosis fungoïde, autres
Dissémination sanguine ou non, présentation ganglionnaire ou non 1A

Note : les lymphomes gastriques et lymphomes cutanés ne sont pas traités ici, ils font l’objet de fiches spécifiques.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
3 urgences : sd cave supérieur, masse abdominale, compression neurologique
ADP périphériques, fièvre prolongée, prurit
Biopsie-exérèse ganglionnaire : cellule de Reed-Sternberg (Hodgkin), autres (lymphomes non-Hodgkiniens)

A ) Clinique

> Facteurs de risque

Absence de FdR retrouvé le plus souvent
Immunodépression (VIH, …)
Certains virus à pouvoir oncogénique (EBV 0)

> Signes cliniques fréquents

Le lymphome peut avoir n’importe quelle localisation et a donc une expression clinico-biologique très variée.

ADP périphérique : unique ou multiple (asymétrique), ferme, mobile, non-inflammatoire, indolore (sauf exceptionnelle ADP douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le lymphome de Hodgkin), persistant > 1 mois sans cause infectieuse ou tumorale locorégionale, ± splénomégalie

Fièvre prolongée (> 3 semaines) inexpliquée

Prurit inexpliqué

Tumeur extra-ganglionnaire : syndrome ulcéreux, signes respiratoires ou neurologiques

> 3 tableaux révélateurs urgents

Syndrome cave supérieur rapidement progressif : oedème en pèlerine, circulation veineuse collatérale thoracique, orthopnée

Masse abdominale d’évolution rapidement progressive : douleur, syndrome occlusif, compression veineuse (lymphome de Burkitt du sujet jeune ++)

Compression radiculo-médullaire : association
– Douleurs radiculaires : majorées par la toux, les efforts, le décubitus ± signes déficitaires dans le territoire radiculaire concerné
– Signes médullaires : initialement claudication médullaire intermittente ± troubles sphinctériens, puis paraparésie ou paraplégie vraie avec déficit sensitivo-moteur et signes pyramidaux (syndrome sous-lésionnel)

B ) Paraclinique

> Biologie

A l’hémogramme, la plupart des lymphomes ne sont pas leucémiques ; les signes possibles sont une anémie inflammatoire, une lymphopénie et une polynucléoses (fréquentes), une anémie hémolytique est plus rare.

> Histologie

Prélèvement
– Devant une ou plusieurs ADP superficielle(s) : ponction à l’aiguille fine, confirmation par biopsie-exérèse si la ponction est suspecte de lymphome ou n’est pas contributive (ganglions suspect, accessible, en évitant les ADP inguinales)
– En présence d’ADP profondes : ponction guidée sous TDM ou chirurgie (décision multidisciplinaire)

Résultats de la ponction ganglionnaire : orientation rapide du diagnostic
– Cellules lymphomateuses (ex : cellules de Sternberg d’un lymphome de Hodgkin)
– Non-contributive
– Différentiels : pus franc, cellules métastatiques de cancer solide

Résultats de la biopsie-exérèse : diagnostic et classification définitive
– Lymphome de Hodgkin ‘classique’ : cellule de Reed-Sternberg (CD15+, CD30+, CD45-), réaction cellulaire permettant la classification en différents types
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire 1B : cellules type LP = lymphocytic predominant cells = cellules « pop-corn »
– Lymphomes non-Hodgkiniens : architecture (folliculaire ou diffus), cellules (petites ou grandes), immunohistochimie (type B ou T, autres), examen cytogénétique *
– Envoi de la pièce sans fixation, congélation du tissu tumoral après analyse

* L’examen cytogénétique recherche des anomalies clonales, acquises et non-aléatoires : t(14;18) des lymphomes folliculaires, t(8;14) des lymphomes de Burkitt, t(11;14) des lymphomes du manteau, etc.

Note 1B : les cellules tumorales dans le lymphome de Hodgkin sont généralement peu nombreuses, < 5 % de la population cellulaire de la lésion.

> Imagerie : la radiographie de thorax montre parfois un élargissement du médiastin supérieur (aspect « en cheminée ») dans la maladie de Hodgkin, le rapport médiastino-thoracique est un facteur pronostic dans ce cadre

C ) Diagnostic différentiel

Autres causes d’ADP, de fièvre prolongée

3) Evolution 1A

> Facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie

Type anatomo-pathologique : en terme d’agressivité
– Lymphomes diffus > lymphomes folliculaires
– Lymphomes à grandes cellules > lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade sauf le lymphome du manteau, plus agressif 1B)
– Lymphomes non-Hodgkiniens > lymphomes de Hodgkin

Note 1B : les lymphomes indolents sont de type lymphocytique, lymphocytoplasmocytaire, folliculaire, de la zone marginale et MALT (cf. Lymphome gastrique), mycosis fungoïde (cf. Lymphome cutané), et les LLC.

Autres facteurs
– Stade d’Ann Arbor
– Nombre d’atteintes viscérales (lymphomes agressifs) ou ganglionnaires (lymphomes de bas grade)
– Masse tumorale
– Anémie
– LDH élevées

> Facteurs pronostiques initiaux liés au terrain

Facteurs généraux : âge, atteinte de l’état général (score OMS ci-après ≥ 2), signes généraux ou inflammatoires, comorbidités

Atteinte de l’état général : score OMS Description
0 Absence de symptômes
1 Sujet symptomatique mais poursuivant une activité ambulatoire normale
2 Sujet alité < 50 % de la journée
3 Sujet alité > 50 % de la journée
4 Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens

Plus spécifiquement : scores pronostiques

Lymphome diffus à grandes cellules : index pronostique international (IPI)

IPI du lymphome agressif
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Index de performance ≥ 2
Taux de LDH élevé
Atteinte de ≥ 2 sites extranodaux
Interprétation (R-IPI) Survie à 4 ans
Très bon pronostic : 0 facteur 94 %, dont 94 % sans progression
Bon pronostic : 1 ou 2 facteurs 80 %, dont 79 % sans progression
Mauvais pronostic : 3 à 5 facteurs 55 %, dont 53 % sans progression

Lymphome folliculaire : follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI)

FLIPI du lymphome de bas grade
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Taux de LDH élevé
Atteinte nodale (> 4 sites)
Hémoglobine < 12 g/dL
Interprétation Survie globale
Risque faible (36%) : 0 ou 1 facteur 91 % à 5 ans, 71 % à 10 ans
Risque intermédiaire (37%) : 2 facteurs 78 % à 5 ans, 51 % à 10 ans
Haut risque (27%) : ≥ 3 facteurs 53 % à 5 ans, 36 % à 10 ans

Lymphome de Hodgkin : index pronostique

Index pronostique des lymphomes de Hodgkin
7 facteurs Age ≥ 45 ans
Sexe masculin
Stade Ann Arbor IV
Albuminémie < 40 g/L
Hémoglobine < 10,5 g/dL
Leucocytes > 15 G/L
Lymphopénie < 0,6 G/L ou < 8 %

> Facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement

La mise en rémission complète est le 1er critère de bon pronostic, d’autres sont discutés entre experts mais ne font pas encore partie des recommandations internationales (ex : normalisation du TEP pour les lymphomes agressifs et les lymphomes de Hodgkin).

Globalement on peut espérer
– Une survie longue (10 ans) mais une guérison exceptionnelle pour les lymphomes non-Hodgkiniens peu agressifs
– 50 % de survie aux lymphomes non-Hodgkiniens agressifs
– 90 % de guérison pour les lymphomes de Hodgkin de diagnostic précoce, 50 % pour les lymphomes de Hodgkin étendus

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan d’extension topographique
– Biologie : hémogramme, bilan hépatique, rénal, phospho-calcique
– Biopsie ostéo-médullaire
– Radio thoracique de face
– TDM thoraco-abdo-pelvien systématique
– TEP-scan si lymphome de Hodgkin ou lymphome agressif
– Ponction lombaire si lymphome agressif ou localisation ORL, intra-crânienne ou testiculaire
– ± Autres selon le contexte : fibroscopie gastrique, coloscopie, examen ORL, radiographies osseuses 1A, écho abdo systématique chez l’enfant, IRM dans certaines localisations (rachis, SNC), examens cardiaques ou testiculaires selon l’atteinte suspectée 0

Classification d’Ann Arbor

Stade (Ann Arbor) Description
I 1 seul territoire ganglionnaire atteint
II ≥ 2 territoires ganglionnaires atteints, du même côté du diaphragme
III Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique (la rate est considérée comme un ganglion)
IV Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire
E Atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté

Bilan d’évolutivité
– LDH, β2-microglobuline, VS, CRP, fibronogène
– Electrophorèse des protéines sériques, et immunofixation en présenc e d’un pic

Bilan du terrain et bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités, état nutritionnel, score gériatrique
– Créatininémie, glycémie, ionogramme
– Bilan pré-transfusionnel
– Sérologies virales : EBV, VIH, VHB, VHC, HTLV1, HHV8 dans certaines formes cliniques
– Test de Coombs direct, AAN, facteur rhumatoïde
– Echographie cardiaque
– EFR si chimio à toxicité respiratoire
– Congélation de sperme chez l’adolescent pubère et l’adulte, voire congélation d’ovaire chez l’enfant et la femme jeune

B ) Traitement

Lymphomes non-Hodgkiniens B : chimio-immunothérapie avec anticorps monoclonaux anti-B, le nombre de cures et l’intensité du traitement dépendant de l’âge, du bilan d’extension et des facteurs pronostiques spécifiques.

Maladie de Hodgkin : association chimio-radiothérapie le plus souvent

Rechute : autogreffe de CSH, autres options

Des critères internationaux définissent la rémission complète, partielle, les maladies stables et progressives.

Surveillance
– Variable selon le type de lymphome, elle inclut au moins une surveillance clinique rapprochée les 2 premières années et une imagerie de fin de traitement (TDM ± TEP 0), puis à 6 et 12 mois
– En cas de chimio-radiothérapie, surveillance à très long terme : thyroïdienne, coronarienne, hématologique (leucémies aiguës), cancer du sein secondaire

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