Toxidermie

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Dermato
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Item ECNi 322


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!! URGENCES !!

Urgence
Angio-oedème histaminique / anaphylaxie
Hypersensibilités retardées graves

Déf : les toxidermies sont un ensemble d’effets cutanés secondaires des médicaments administrés par voie interne, à dose thérapeutique.

Epidémio
– Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents : 1-3 % des utilisateurs d’usage courant, 10 % des patients hospitalisés
– 90 % bénignes, 1 cas mettant en jeu le pronostic vital sur 10.000 à 1M d’habitants
– Les plus fréquentes sont les toxidermies érythémateuses (40-60%) et les urticaires (20-30%)

1) Etiologie 1A

Tout médicament peut être responsable d’une toxidermie, ne pas considérer uniquement le « coupable idéal » !

  • Hypersensibilités immédiates
Etiologie Mdct Délai imput. Clinique / Paraclinique
Urticaire Part causes médicamenteuses : < 10 %
Pénicillines, PdC iodés
Minutes, heures Papules prurigineuses mobiles et fugaces ± arthralgie associée (maladie sérique = post-vaccin ou sérum, ou pseudo-maladie sérique post-ATB)
Risque d’anaphylaxie si nouvelle prise
Angio-oedème histaminique (oedème de Quincke) Part causes médicamenteuses : < 30 %
Curarisants, AINS, sérums et vaccins
Minutes Tuméfaction ferme et douloureuse prédominant au visage et au larynx 0, ± signes d’anaphylaxie 1A
Angio-oedème bradykinique Part causes médicamenteuses : ?
IEC, gliptines 1A, ARA2, AINS, aliskiren MG
(IEC même pris depuis > 1 an, déclenchement sur trauma MG) Oedème persistant souvent > 24h, douleurs abdo, diarrhée
Angio-oedème aux AINS (leucotriènes) AINS
  • Hypersensibilités retardées

> Graves

Etiologie Mdct Délai imput. Clinique / Paraclinique
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) Part causes médicamenteuses : 70-90 %
Aminopénicillines, pristinamycine, quinolones, sulfamides, diltiazem, terbinafîne, hydroxychloroquine
1-4 jours Erythème scarlatiniforme fébrile puis nombreuses petites pustules superficielles
Hyperleucocytose à PNN
Syndrome DRESS Part causes médicamenteuses : 70-90 %
Anticomitiaux, sulfamides, minocycline, allopurinol
2-8 semaines Erythème étendu avec infiltration du visage et des extrémités avec prurit, fièvre, polyADP, atteintes viscérales (hépatite, néphro-, pneumopathie, myocardite, SAM…)
Hyperéosinophilie > 1500 mm³ et/ou lymphocytose avec sd mononucléosique
Nécrolyse épidermique toxique (sd de Lyell ou Stevens-Johnson) Part causes médicamenteuses : 70-90 %
Sulfamides antibactériens, anticomitiaux, AINS (oxicams), allopurinol, nevirapine
7-21 jours Signes aspécifiques puis érosions muqueuses multifocales et bulles cutanées avec décollement < 10 % (Stevens-Johnson) ou > 30 % de la surface cutanée (Lyell), fièvre et AEG
Leucopénie, signes de défaillance multi-viscérale

> Non-graves

Etiologie Mdct Délai imput. Clinique / paraclinique
Toxidermie érythémateuse (ou exanthème maculo-papuleux) Part causes médicamenteuses :
– Enfant : 10-20 %
– Adulte : 50-70 %
Aminopénicillines, β-lactamines, sulfamides antibactériens, antituberculeux, anticomitiaux
4-14 jours après le début du ttt (classique : J8-J9) Lésions polymorphes touchant initialement le tronc ou la racine des membres, prurit fréquent
± Fièvre, signes de gravité
Hyperéosinophilie modérée
Photo-toxicité Part causes médicamenteuses : ?
Cyclines, quinolones, phénothiazines, amiodarone, méladinine
Qq heures après exposition solaire dès les 1ères prises Erythème actinique intense avec pseudo-porphyrie (bulles des mains ou jambes), onycholyse (décollement distal douloureux de la tablette des ongles)
Photo-allergie Part causes médicamenteuses : ?
Phénothiazines, sulfamides, AINS
7-21j Lésions d’eczéma débutant aux zones photo-exposées mais pouvant s’étendre aux zones couvertes, pouvant persister malgré arrêt du ttt (exceptionnel)
Erythème pigmenté fixe Part causes médicamenteuses : proche de 100 %
Paracétamol, AINS
< 48h 1 à 10 macules érythémateuses arrondies de qq cm, douloureuses et infiltrées touchant surtout les organes génitaux ou les lèvres ± évolution en plaques, en bulles
Disparition en qq jours ± tâches pigmentées brûnes ou ardoisées séquellaires

2) Notion d’imputabilité 1A

La recherche étiologique repose sur un faisceau d’arguments, mais aucun n’a une valeur absolue. Pour déterminer le rôle potentiel d’un médicament, on établit le score d’imputabilité qui repose sur l’imputabilité extrinsèque et intrinsèque.

> Imputabilité intrinsèque

Chronologie
– Délais évocateurs (cf. partie 1)
– Evolution : amélioration à l’arrêt / aggravation à la poursuite
– Réintroduction (à éviter!!) : une récidive rend l’imputabilité très vraisemblable

Sémiologie : clinique caractéristique ou non

Facteurs favorisants
– Mono-nucléose infectieuse : exanthème à l’ampicilline (réintroduction possible après l’infection)
– VIH : toxidermies bénignes ou graves
– Réactivation de virus herpétique : syndrome DRESS
– Immunosuppression
– Facteurs génétiques : HLA B*5701 et DRESS à l’abacavir

NB : l’atopie n’est pas un FdR de toxidermie.

Elimination des autres causes : nécessitant un traitement spécifique, ou investigations exhaustives exceptionnellement

Tests : prick-tests pour les hypersensibilités immédiates à la pénicilline ou aux curarisants

> Imputabilité extrinsèque (arguments probabilistes)

La connaissance des médicaments inducteurs fréquents d’un type donné de toxidermie est un argument fort de la démarche d’imputabilité chez un patient prenant plusieurs médicaments.

3) Traitement symptomatique 1A

A) Réactions inflammatoires cutanées secondaires aux anti-TNFα

> Hypersensibilité aiguë : réactions anaphylactoïdes

Elles sont transitoires, d’intensité modérée (prurit, urticaire), et peuvent apparaître dès la 1ère perfusion. C’est une indication à réduire le débit de perfusion si prise IV.

> Réactions inflammatoires retardées

Manifestation cutanée Description
Réactions au point d’injection Délai : qq heures
Placards inflammatoires prurigineux, douloureux, durant 2-3j, tendance à l’amélioration spontanée
Réactions psoriasiformes (5-10%) Délai : très variable
Dermatose érythémato-squameuse nécessitant des soins locaux (dermocortico ± vitD), parfois (< 10%) l’arrêt de la biothérapie
Réactions eczématiformes Délai : variable
Soins locaux (dermocortico) suffisants dans la majorité des cas
Lupus (dermatose d’interface) Délai : variable
Terrain : femme (80%), PR
Apparition d’AAN, atteintes cutanées et articulaires
Sarcoïdose (dermatose granulomateuse) Rare
Vascularites Terrain : femme (80%), PR
Atteinte cutanée souvent isolée, parfois rénale

B) Anti-cancéreux

On distingue 3 mécanismes

> Toxidermie immuno-allergique

Il s’agit des réactions d’hypersensibilité communes à tous les médicaments. Ces réactions sont imprébisibles, non-dose dépendantes, et imposent l’arrêt du médicament.

> Cytotoxicité des anti-mitotiques (alkylants, sels de platine, inhibiteurs de la topoisomérase…)

Il s’agit de réactions aspécifiques prévisibles et dose-dépendantes, par action des antimitotiques sur les tissus à renouvellement rapide (cutanéo-muqueux, digestif, médullaire). L’arrêt du médicament est discuté selon le grade de toxicité.

> Toxicité spécifique des thérapies ciblées

Toxicité cutanée Clinique Traitement Thérapies en cause
Eruption acnéiforme Papules et pustules inflammatoires des zones séborrhéiques, douleur, prurit ATB (cyclines)
Corticoïdes locaux
(+++) Anti-EGFR
(++) Anti-MEK
(+) Inhib. MTOR, inhib. cMET
Syndrome mains-pieds Hyperkératose palmo-plantaire, douloureuse et inflammatoire Corticoïdes locaux
Émollients, kératolytiques
Antalgiques
Prise en charge podologique
(+++) Anti-angioMS*
(++) Inhib. BRAF, inhib. cMET
Paronychies Inflammation péri-inguéale Prévention des traumatismes
Corticoïdes locaux
Orthèses, chirurgie
(++) Anti-EGFR, anti-MEK
(+) Inhibiteur mTOR
Xérose, fissures Sécheresse cutanée, fissures digitales Émollients (++) Anti-EGFR, anti-MEK
Modifications pigmentaires Hypopigmentation cutanée, des cheveux et des poils Aucun (++) Anti-angioMS*, inhib. CKIT, inhib. cMET
Système pileux Alopécie, modifications des cheveux et poils Abstention ou prothèse capillaire (++) Anti-EGFR, anti-MEK, inhib. CKIT, inhib. BRAF
(±) Anti-angioMS*
Photosensibilité Erythème, oedème des zones photo-exposées Photoprotection (prévention) (+++) Inhib. BRAF, inhib. cMET
Oedèmes périphériques Oedèmes péri-orbitaire et des membres inférieurs Contention veineuse ± diurétiques (++) Anti-MEK, anti-angioMS*, inhib. cKIT
(+) Inhib. mTOR
Toxicité endobuccale Ulcérations buccales (« aphtes ») Corticoïdes locaux, antalgiques (+++) Inhib. mTOR
(++) Anti-angioMS*
(+) Anti-EGFR, anti-MEK

* Anti-angioMS = anti-angiogéniques multi-cible (sunitinib, sorafenib)

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