Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

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OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 315


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Sommaire

1) Généralité 1A

Déf : la LLC est une prolifération lymphoïde monoclonale, responsable d’une infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes de petite taille à chromatine mûre et dense, de phénotype B. C’est une maladie chronique incurable, de progression généralement lente.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 3-10 / 100k hab. / an 1B, 1ère leucémie de l’adulte, ne se rencontre pas chez l’enfant 1A
– Survenue généralement après 50 ans, médiane = 72 ans
– Sex-ratio masculin = 2 1B

Classification OMS (2008) 1B : non-détaillée dans les référentiels, elle regroupe dans une même entité la LLC et le lymphome lymphocytique B, qui correspond à une atteinte ganglionnaire (avec LyB de même phénotype) sans lymphocytose sanguine, le traitement et le pronostic sont identiques.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Syndrome tumoral (polyADP, splénomégalie), complication infectieuse, ou signes de cytopénie Lymphocytose sanguine (> 5 G/L), augmentant ou persistant à 2-3 mois
Immunuphénotypage : CD5+ et CD23+

A ) Clinique

Circonstances de découverte
– Fortuite sur l’hémogramme (> 50%)
– Syndrome tumoral (inconstant) : polyADP (superficielles, symétriques, non-compressives, fermes et indolores), splénomégalie voire hépatomégalie
– Plus rarement : complication infectieuse (zona, pneumopathie récidivante), anémie hémolytique auto-immune, cytopénie (anémie, thrombopénie ou neutropénie)

B ) Paraclinique

> Hémogramme

Hyperlymphocytose
– Non-observée dans le lymphome lymphocytique B 1B
– > 5 G/L (ou > 4 G/L 1B), persistant ou augmentant à 6-8 semaines sur plusieurs examens successifs
– Les lymphocytes sont de morphologie normale le plus souvent, aspect monomorphe au frottis : petits lymphocytes à chromatine mûre et dense, fragiles (« ombres de Gumprecht » = cellules éclatées)

Anémie (30%) : < 10 g/dL dans 10 % des cas, parfois réticulocytose > 150 G/L

Thrombopénie (15%) : < 100 G/L dans 5-10 % des cas

> Immunophénotypage des lymphocytes sanguins – cytométrie de flux

Affirme le phénotype B (CD19 et CD20+), et la monotypie des lymphocytes (1 seule chaîne légère d’Ig sur la membrane, en faible quantité)

Montre la présence d’antigènes CD5 (normalement seulement sur les lymphocytes T) et CD23 ++++

Permet de calculer le score de Matutes = RMH (Royal Marsden Hospital) : score variant de 0 à 5 selon l’expression de divers antigènes, les différentiels ont un score de 0 à 2, et un score de 4 ou 5 affirme le diagnostic de LLC

> Myélogramme

Inutile au diagnostic de LLC ! Le myélogramme sera effectué uniquement en cas de cytopénies mal expliquées pour en affirmer le caractère central ou périphérique.

> Autres examens

Electrophorèse des protéines sériques (EPS) : normale le plus souvent, ou hypogammaglobulinémie, composant monoclonal (10%) de nature IgM et < 5 g/L

Test de Coombs direct : recherche d’un autoanticorps anti-érythrocytaire, associé ou non à une hémolyse

Biopsie ostéo-médullaire ou biopsie-exérèse ganglionnaire 1B
– Utile au diagnostic des formes non-leucémiques (lymphome lymphocytique B)
– Infiltration par les petits lymphocytes d’aspect mature CD20+, CD23+, CD5+, CD10- et cycline D1-.

Autres selon le contexte : bilan d’hémolyse, LDH…

C ) Diagnostic différentiel

Toute hyperlymphocytose sanguine chez l’adulte doit être contrôlée !

Autres syndromes lymphoprolifératifs de type B : lymphomes non-hodgkiniens surtout
– Lymphocytose B monoclonale (MBL) : < 5 G/L lymphocytes B dans le sang
– Lymphome de la zone manteau : souvent agressif d’emblée, dissémination sanguine (1/3), phénotype CD5+ et CD23-
– Lymphome de la zone marginale ± lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie
– Lymphome folliculaire : dissémination sanguine (5%)
– Lymphome lymphoplasmocytaire 1B et maladie de Waldenström 0
– Leucémie à tricholeucocytes 1B (plus souvent leucopénie que hyperleucocytose 0)

Lymphoprolifération T (< 5%) : leucémie prolymphocytaire T, lymphocytose à grands lymphocytes granuleux

3) Evolution 1A

Classification clinicobiologique de Binet

Stade % au diagnostic Définition Evolution
A 70 % < 3 aires ganglionnaires * atteintes La moitié resteront au stade A et auront une espérance de vie normale, l’autre moitié évoluera vers les stades B ou C
B 20 % ≥ 3 aires ganglionnaires * atteintes Survie moyenne < 10 ans
C 10 % Anémie < 10 g/dL et/ou thrombopénie < 100 G/L

* Il existe 5 aires ganglionnaires à prendre en compte dans la classification de Binet : cervicale, axillaire, inguinale (des ADP bilatérales dans le même secteur ne comptent qu’une fois), le foie (hépatomégalie) et la rate (splénomégalie).

Facteurs pronostiques
– Temps de doublement de la lymphocytose < 12 mois
– Anomalies chromosomiques recherchées par FISH : del(17p13,1), del(11q22.3)
– Mutation du gène suppresseur de tumeur TP53
– Profil non-muté des gènes d’immunoglobulines
– Expression de certains Ag de membrane : ZAP70, CD38…
– Anémie < 10 g/dL, thrombopénie < 100 G/L

Complications
– Infections : bactériennes (germes encapsulés – pneumocoque ++), virales (herpès, zona), favorisées par l’histoire naturelle de la LLC et les traitements
– Insuffisance médullaire : complications infectieuses, anémique, hémorragique
– Anémie et thrombopénie auto-immunes (beaucoup plus rarement : érythroblastopénie auto-immune entraînant une anémie avec réticulocytes effondrés)
– Lymphome de haut grade (= syndrome de Richter, 5%) : apparition ou augmentation rapide et asymétrique du syndrome tumoral, aggravation et signes généraux, augmentation de la LDH ; biopsie ganglionnaire nécessaire pour le diagnostic
– Cancers secondaires : cutanés notamment

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités (rénale notamment)
– Bilan d’hémolyse
– Sérologies hépatites B et C
– Recherche des anomalies cytogénétiques défavorables
– TDM thoraco-abdo-pelvien

B ) Traitement

Seule une partie des patients (2/3) nécessitera un traitement ou en aura besoin dans les années suivant le diagnostic. Les critères de réponse diffèrent selon le but à atteindre, ils s’adressent surtout aux patients inclus dans des essais cliniques ; sinon le but du traitement est centré sur la survie et la qualité de vie du patient.

Agent alkylant + analogue des purines + anticorps monoclonal en 1ère intention, intensification thérapeutique possible chez des patients jeunes à pronostic péjoratif. Les rechutes sont souvent traitées par le même protocole.

L’existence de comorbidités, un âge très avancé ou la présence de facteurs de mauvais pronostic font discuter d’autres modalités thérapeutiques.

Notes
– Les cytopénies (AHAI, thrombopénie, sd de Richter) nécessitent des traitements spécifiques
– Pas de CI vaccinale pour la grippe et le pneumocoque, prudence avec les vaccins vivants (fièvre jaune).

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