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Lymphome systémique

LH, LNH, Lymphome hodgkinien, Lymphome non-hodgkinien, Maladie de Hodgkin

Fiche MGS
Une Fiche MedG Maladie et Grand Syndrome
Fiche relue par un tiers. Dernière mise à jour le 7 juin 2020.

Onco - Hématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 316


Dernières mises à jour
Juin 2020 : Relecture, modifications majeures des différentes classifications (Camille)
– Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Fév. 2018 : mise à jour de la source SFH. Refonte des parties 2 et 4A, disparition de la plupart des informations des parties 3 et 4B (mises en réf 0). La classification OMS 2016 est seulement mentionnée, la classification de la source 1B (simplification de la classif OMS 2008) passe en spoiler (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1A : SFH 3e édition 2018 – item 316 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)
1B : CoPath 2013 – item 316 (référentiel d’anatomie pathologique)

1) Généralité 1A

Déf : les proliférations lymphomateuses recouvrent l’ensemble de la pathologie tumorale développée aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire, mais aussi parfois extra-ganglionnaire.

On distingue les lymphomes Hodgkiniens (LH - anciennement maladie de Hodgkin, avec cellules de Hodgkin et de Reed-Sternberg), des lymphomes non-Hodgkiniens (LNH).

Epidémio (données Fr)
- LNH : incidence = 17.000 / an en augmentation constante, âge médian de 60 ans, 6e cancer le plus fréquent. 85 % sont d’origine B et 15% d'origine T ou NK ; les plus fréquents sont le lymphome diffus à grandes cellules B (35% des LNH) et le lymphome folliculaire (25%)
- LH : incidence = 1.900 / an soit 3 / 100k hab. / an, âge médian de 27 ans, cancer le plus fréquent avant l'âge de 40 ans/ Pic de fréquence entre 15-35 ans puis 2nd pic vers 70 ans.
- Autres données générales 1B : mortalité = 4000 / an (9e cancer le plus mortel) survenue à tout âge, prédominance masculine

Physiopathologie : 3 notions
- Les cellules lymphomateuses répondent aux mêmes critères de différenciation et d’activation que le type cellulaire normal dont elles dérivent
- Des anomalies génétiques* induisent une dérégulation du cycle cellulaire, avec des translocations récurrentes pour les lymphomes B
- Parmi les proliférations lymphomateuses, les sous-types répondent à des critères histopathologiques, cytogénétiques, immunophénotypiques, moléculaires et à une évolution clinique caractéristique

* Dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose par translocations chromosomiques récurrente impliquant le plus souvent 1 oncogène et 1 gène codant les chaînes d’Ig ou le récepteur T.

Classification anapath : la classification OMS 2016 comporte > 60 sous-types de lymphomes, elle n'est pas développée dans le référentiel des enseignants 1A.

Anciennes données 1B : relatives à la classification OMS 2008

La maladie de Hodgkin (30 %)
– Forme ‘classique’ (95%) : 4 variantes histologiques (sclérosante nodulaire 70%, cellularité mixte 20-25 %, riche en lymphocytes 5 %, à déplétion lymphocytaire 1%), avec cellules de Reed-Sternberg
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire = paragranulome de Poppema-Lennert (5%) : évolution possible en lymphome B diffus à grandes cellules, avec cellules de type LP

Les lymphomes non-Hodgkiniens (70 %) : groupe hétérogène dont certaines formes représentent une urgence (lymphome de Burkitt), présentés selon la classification OMS 2008

Classification (OMS 2008) Description
Lymphomes à cellules lymphoïdes précurseurs B ou T Lymphomes / leucémies lymphoblastiques B ou T
Lymphomes à cellules B matures Pré-centre germinatif : lymphocytes B vierges – Lymphome à cellules du manteau, une partie des LLC
D’origine centro-folliculaire : lymphocytes du centre germinatif – Lymphome folliculaire à petites cellules, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt
Post-centre germinatif : lymphocytes B mémoire, plasmocytes – Lymphome de la zone marginale, lymphome lymphoplasmocytaire, une partie des LLC, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, MALT (associé aux muqueuses)
Lymphomes à cellules T matures = périphériques (T4, T8 ou NK) Lymphome T périphérique sans autre précision, lymphome T angio-immunoblastique, lymphome anaplasique à grandes cellules, lymphome T/NK de type nasal, mycosis fungoïde, autres
Dissémination sanguine ou non, présentation ganglionnaire ou non 0

Note : les lymphomes gastriques et lymphomes cutanés primitifs ne sont pas traités ici, ils font l’objet de fiches spécifiques.

Etiologies : sporadique ++ (95%), ou secondaire aux FdR identifiés, cf. partie 2A

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
3 urgences : sd cave supérieur, masse abdominale, compression neurologique
ADP périphériques, fièvre prolongée, prurit (LH)
Biopsie-exérèse ganglionnaire : cellule de Reed-Sternberg et Hodgkin (LH), autres (LNH)

A ) Clinique

> Facteurs de risque (5%)

- Agents infectieux bactériens ou viraux dans les LNH, EBV dans le LH
- Immunodépression constitutionnelle ou acquise
- Pathologies auto-immunes (Gougerot-Sjögren, PR, lupus)
- ATCD familiaux (polymorphismes de susceptibilité au lymphome)
- Facteurs environnementaux : pesticides (agriculteurs, viticulteurs)

> Signes cliniques fréquents

Le lymphome peut avoir n’importe quelle localisation et a donc une expression clinico-biologique très variée.

ADP périphérique(s) suspecte : > 2 cm, ferme, mobile, non-inflammatoire, indolore (sauf exceptionnelle ADP douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le LH), persistant > 1 mois sans cause infectieuse ou tumorale locorégionale

Hypertrophie des autres tissus lymphoïdes
- Anneau de Waldeyer : atteinte des amygdales palatines, base de la langue, cavum ; dysphagie, odynophagie, dysphonie, otalgie réflexe...
- Atteinte ganglionnaire profonde : médiastin, abdomen
- Hépatomégalie, splénomégalie
- Tissus extra-ganglionnaires : tube digestif (diarrhée, hémorragie digestive), atteinte ORL (sinus, thyroïde, glandes salivaires, annexes de l'oeil...), pulmonaire, neurologique, cutanée, osseuse, gonadique

Signes généraux
- AEG objectivée à l'aide d'échelles (performance status, Karnofsky...)
- Fièvre > 8 jours sans cause infectieuse retrouvée
- Amaigrissement > 10%
- Sueurs profuses, notamment nocturnes
- Prurit pour le LH

> 3 tableaux révélateurs urgents

Syndrome cave supérieur rapidement progressif : oedème en pèlerine, circulation veineuse collatérale thoracique, orthopnée

Masse abdominale d’évolution rapidement progressive : douleur, syndrome occlusif, compression veineuse (lymphome de Burkitt du sujet jeune ++)

Compression radiculo-médullaire : association 0
- Douleurs radiculaires : majorées par la toux, les efforts, le décubitus ± signes déficitaires dans le territoire radiculaire concerné
- Signes médullaires : initialement claudication médullaire intermittente ± troubles sphinctériens, puis paraparésie ou paraplégie vraie avec déficit sensitivo-moteur et signes pyramidaux (syndrome sous-lésionnel)

B ) Paraclinique

> Biologie

Hémogramme et frottis
- Anémie, leucopénie, thrombopénie si atteinte médullaire lymphomateuse
- Cellules lymphomateuses circulantes

Autres perturbations du bilan biologique
- Syndrome inflammatoire inexpliqué
- Elévation des LDH (non-spécifique)
- Syndrome d'activation macrophagique
- Syndrome de lyse tumorale

> Histologie

Prélèvement
- Devant une ou plusieurs ADP superficielle(s) : ponction à l’aiguille fine, confirmation par biopsie-exérèse si la ponction est suspecte de lymphome ou n’est pas contributive (ganglion suspect, accessible, en évitant les ADP inguinales)
- En présence d’ADP profondes : ponction guidée sous TEP, ou chirurgie (décision multidisciplinaire)
- Envoi rapide de la pièce, congélation du tissu tumoral après analyse

Résultats de la biopsie-exérèse : diagnostic et classification définitive avec
- Examen morphologique : architecture et infiltration ganglionnaire
- Analyse cytologique : taille, mitose, chromatine...
- Analyse immunophénotypique : marqueurs diagnostiques (les CD), ou étiologiques (ex : EBV)
- Analyse cytogénétique : translocations récurrentes dans les lymphomes B
- Analyse moléculaire : réarrangement clonal d'un gène d'Ig...

Note 1B : les cellules tumorales dans le lymphome de Hodgkin sont généralement peu nombreuses, < 5 % de la population cellulaire de la lésion.

Particularités selon le sous-type de lymphome

LH ‘classique’
– Cellule de Reed-Sternberg CD15+, CD30+ et CD20-, géantes et binucléolées, expression de l’EBV dans 20% des cas
– Cellules de Hodgkin 0 : variante de la cellule de Reed-Sternberg, géante mais noyau unique non-segmenté
– LH nodulaire à prédominance lymphocytaire 1B : cellules type LP = lymphocytic predominant cells = cellules « pop-corn »

Lymphomes à petites cellules:

1) Lymphome folliculaire
– Prolifération d’architecture nodulaire aux dépens du centre germinatif des ganglions
– Petites cellules clivées (parfois grandes ou mixtes), CD20+, CD10+ et CD5-, exprimant Bcl6 (marqueur du centre germinatif)
– Translocation t(14;18) à l’origine d’un transcrit de fusion IgH-Bcl2

2) Lymphome de la zone du manteau
– Prolifération nodulaire (persistance d’un centre germinatif résiduel) puis diffus
– Petites cellules CD20+, CD5+, CD10- et CD23-, surexpression de la cycline D1
– Translocation récurrente t(11;14) à l’origine d’un transcrit de fusion IgH-Bcl1

3) Lymphome de la zone marginale
– Caractéristiques communes : prolifération nodulaire puis diffuse, petites cellules CD20+ et CD5-, CD10-, CD23-
– Lymphome du MALT : association H. Pylori (gastrique), B. Burgdorferi (cutané), C. Jejuni (grêle)
– Lymphome de la zone marginale ganglionnaire : plus agressif
– Lymphome de la zone marginale splénique : lymphocytes d’aspect villeux, association VHC

4) Lymphomes lymphocytiques
– Forme ganglionnaire de la LLC (sans hyperlymphocytose)
– Infiltration diffuse du ganglion par des cellules CD20+, CD5+, CD23+ et CD10-

Lymphome diffus à grandes cellules B : prolifération importante de grandes cellules CD20+ avec destruction de l’architecture ganglionnaire

Lymphome de Burkitt (urgence thérapeutique !)
– Prolifération diffuse de cellules du centre germinatif de taille moyenne, CD20+, CD10+ mais Bcl2- ; ou prolifération de blastes correspondant à une LAL3
– Translocations récurrentes du K8 : t(8;14), t(2;8), t(8;22)
– Expression EBV (30% en Europe, zones endémiques en Afrique)

Lymphomes T (CD3 = marqueur T)
– Lymphomes anaplasiques : marqueurs T ou phénotype nul ; meilleur pronostic si expression de la protéine ALK
– Agents viraux liés (zones endémiques) : HTLV1

Lymphomes lymphoblastiques : prolifération immature de blastes lymphoïdes au niveau ganglionnaire, essentiellement de type T. Correspondent à des formes ganglionnaires de LAL.

> Imagerie : la radiographie de thorax montre parfois un élargissement du médiastin supérieur (aspect « en cheminée ») dans le LH, le rapport médiastino-thoracique est un facteur pronostic dans ce cadre

C ) Diagnostic différentiel

Autres causes d’ADP, de fièvre prolongée...

3) Evolution 0

  • Facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie

Type anatomo-pathologique : en terme d’agressivité
- Lymphomes diffus > lymphomes folliculaires
- Lymphomes à grandes cellules > lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade sauf le lymphome du manteau, plus agressif 1B)
- Lymphomes non-Hodgkiniens > lymphomes de Hodgkin

Note 1B : les lymphomes indolents sont de type lymphocytique, lymphocytoplasmocytaire, folliculaire, de la zone marginale et MALT (cf. Lymphome gastrique), mycosis fungoïde (cf. Lymphome cutané), et les LLC.

Autres facteurs
- Stade d’Ann Arbor
- Nombre d’atteintes viscérales (lymphomes agressifs) ou ganglionnaires (lymphomes de bas grade)
- Masse tumorale
- Anémie
- LDH élevées

  • Facteurs pronostiques initiaux liés au terrain

> Facteurs généraux : âge, atteinte de l’état général (score OMS ci-après ≥ 2), signes généraux ou inflammatoires, comorbidités

Atteinte de l’état général : score OMS Description
0 Absence de symptômes
1 Sujet symptomatique mais poursuivant une activité ambulatoire normale
2 Sujet alité < 50 % de la journée
3 Sujet alité > 50 % de la journée
4 Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens

> Plus spécifiquement : scores pronostiques

Lymphome diffus à grandes cellules : index pronostique international (IPI)

IPI du lymphome agressif1A
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Index de performance ≥ 2
Taux de LDH élevé
Atteinte de ≥ 2 sites extranodaux
Interprétation (R-IPI)0 Survie à 4 ans0
Très bon pronostic : 0 facteur 94 %, dont 94 % sans progression
Bon pronostic : 1 ou 2 facteurs 80 %, dont 79 % sans progression
Mauvais pronostic : 3 à 5 facteurs 55 %, dont 53 % sans progression

Lymphome folliculaire : follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI)

FLIPI 2 du lymphome de bas grade1A
5 facteurs Age > 60 ans
Envahissement médullaire
Masse ganglionnaire > 6cm
Augmentation de la B2-microglobuline
Hémoglobine < 12 g/dL
Interprétation0 Survie globale0
Risque faible (36%) : 0 ou 1 facteur 91 % à 5 ans, 71 % à 10 ans
Risque intermédiaire (37%) : 2 facteurs 78 % à 5 ans, 51 % à 10 ans
Haut risque (27%) : ≥ 3 facteurs 53 % à 5 ans, 36 % à 10 ans

Lymphome de Hodgkin : index pronostique dans les formes disséminées (stades Ann Arbor III et IV) 1A

Index pronostique des lymphomes de Hodgkin
Formes localisées (Stade I, II Ann-Arbor)
Age
Nombre d'atteinte ganglionnaire
Vitesse de sédimentation
Rapport médiastino-thoracique
Présence de symptômes B
 Formes disséminées (Stade III-IV Ann Arbor)
Age > 45 A
Sexe masculin
Albuminémie < 40 g/L
Hémoglobine < 10,5 g/dL
Stade Ann Arbor IV
Leucocytes > 15 G/L
Leucopénie < 0.6 G/L
  • Facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement

La mise en rémission complète est le 1er critère de bon pronostic, d’autres sont discutés entre experts mais ne font pas encore partie des recommandations internationales (ex : normalisation du TEP pour les lymphomes agressifs et les lymphomes de Hodgkin).

Globalement on peut espérer
- Une survie longue (10 ans) mais une guérison exceptionnelle pour les lymphomes non-Hodgkiniens peu agressifs
- 50 % de survie aux lymphomes non-Hodgkiniens agressifs
- 90 % de guérison pour les lymphomes de Hodgkin de diagnostic précoce, 50 % pour les lymphomes de Hodgkin étendus

4) PEC

A ) Bilan 1A

Bilan d'extension : permet d'évaluer le stade du lymphome selon la classification d'Ann Arbor (ci-après)

Bilan d'extension devant un lymphome systémique
Imagerie
- Radio pulmonaire de référence
- TDM thoraco-abdo-pelvien systématique
- TEP-scan si LH ou lymphome agressif ou lymphome folliculaire
- Ponction lombaire si lymphome agressif 1A ou localisation ORL, intra-crânienne ou testiculaire 0
- ± Autres selon l'atteinte suspectée 0: fibroscopie gastrique, coloscopie, examen ORL, radiographies osseuses, écho abdo systématique chez l’enfant, IRM dans certaines localisations (rachis, SNC), examens cardio ou testiculaire...
Biologie
- Hémogramme et frottis : recherche d'un envahissement lymphomateux circulant
- Ionogramme et bilan phospho-calcique
- EPP
- Bilan rénal et hépatique, bilan de la coagulation
Histologie : biopsie ostéo-médullaire pour rechercher une localisation médullaire, dispensable si le TEP-scan est réalisé


Classification d’Ann Arbor

Stade (Ann Arbor) Description
I 1 seul territoire ganglionnaire atteint
IE : atteinte localisée d'un seul territoire extra-ganglionnaire
II ≥ 2 territoires ganglionnaires atteints, du même côté du diaphragme
III Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique (la rate est considérée comme un ganglion)
IV Atteinte viscérale (foie, poumon, ... avec atteinte ganglionnaire à distance, ou plusieurs atteintes extra-ganglionnaires

Une atteinte bilatérale d'une même aire ganglionnaire compte pour 2 aires ganglionnaires0

Bilan d’évolutivité (marqueurs pronostiques) : LDH, β2-microglobuline

Bilan du terrain et bilan pré-thérapeutique
- Cardiaque : ECG, ETT
- Fertilité : CECOS, discussion de cryoconservation ovarienne, oestroprogestatifs ± analogue de la LHRH
- Pulmonaire : EFR et DLCO si traitement par bléomycine (LH ++)
- Sérologies virales : VIH, VHB, VHC 1A, EBV, HTLV1, HHV8 dans certaines formes 0
- Recherche de comorbidités, état nutritionnel, score gériatrique, bilan pré-transfusionnel 0

B ) Traitement 0

Lymphome de Hodgkin: association chimio-radiothérapie le plus souvent

Lymphomes non-Hodgkiniens B : chimio-immunothérapie avec anticorps monoclonaux anti-B, le nombre de cures et l’intensité du traitement dépendant de l’âge, du bilan d’extension et des facteurs pronostiques spécifiques.

Particularités de traitement de certains sous-types 1A
- Lymphome diffus à grandes cellules B : polychimiothérapie (CHOP) et Ac anti-CD20
- Lymphome de la zone du manteau : chimiothérapie intensive
- Lymphome de Burkitt : chimiothérapie intensive, éviter les exérèses chirurgicales complètes (peu efficace)
- Lymphome du MALT : éradication de l'étiololgie infectieuse si possible ++
- Lymphome de la zone marginale ganglionnaire : polychimiothérapie
- Lymphome de la zone marginale splénique : splénectomie diagnostique et thérapeutique
- Lymphomes lymphocytiques : cf. PEC de la LLC

Lymphomes non-Hodgkiniens T 1A : cf. PEC de la LAL dans le cas du lymphome lymphoblastique

Rechute : autogreffe de CSH, autres options

Des critères internationaux définissent la rémission complète, partielle, les maladies stables et progressives.

Surveillance
- Variable selon le type de lymphome, elle inclut au moins une surveillance clinique rapprochée les 2 premières années et une imagerie de fin de traitement (TDM ± TEP), puis à 6 et 12 mois
- En cas de chimio-radiothérapie, surveillance à très long terme : thyroïdienne, coronarienne, hématologique (leucémies aiguës), cancer du sein secondaire

3 Commentaires

  1. nina

    Bonjour,

    j’aimerais savoir svp par quel mécanisme physiopathologique peut on expliqué la prurit et l’augmentation de LDH?

    merci

    Réponse
    • Thomas (admin MedG)

      Si un hématologue passe par là ?

      Réponse
  2. Camille

    Fiche relue

    Réponse

Une question / une remarque ? Merci de faire vivre MedG !

Notes pour les commentaires : nous somme très heureux de recevoir des commentaires. Cependant, nous tenons à préciser que : 1- nous ne sommes pas des spécialistes ; 2- comme vous, nous recherchons les réponses sur le net ; 3- nous sommes très peu et ne pouvons donc pas répondre systématiquement. N’hésitez donc pas, si une information dans la fiche manque, à poser la question et y répondre vous-même après recherche ! Merci ! 

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