√ Fiche relue par un tiers. Dernière mise à jour le 20 septembre 2019.
Onco – Hématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 315
Déf : la LLC est une prolifération lymphoïde monoclonale, responsable d’une infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes de petite taille à chromatine mûre et dense, de phénotype B. C’est une maladie chronique incurable, de progression généralement lente.
Epidémio
– Incidence (Fr) = 3-10 / 100k hab. / an 1B, 1ère leucémie de l’adulte, ne se rencontre pas chez l’enfant 1A
– Survenue généralement après 50 ans, médiane = 72 ans
– Sex-ratio masculin = 2 1B
| Clinique | Paraclinique |
|---|---|
| ± Syndrome tumoral (polyADP, splénomégalie), complication infectieuse, ou signes de cytopénie | Lymphocytose sanguine (> 5 G/L), augmentant ou persistant à 2-3 mois Immunuphénotypage : CD5+ et CD23+ |
A ) Clinique
Circonstances de découverte
– Fortuite sur l’hémogramme (> 80%)
– Syndrome tumoral (inconstant) : polyADP (superficielles, symétriques, non-compressives, fermes et indolores), splénomégalie, ± hépatomégalie.
– Plus rarement : complication infectieuse (zona, pneumopathie récidivante), anémie hémolytique auto-immune, cytopénie (anémie, thrombopénie ou neutropénie)
B ) Paraclinique
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Examens complémentaires
> Hémogramme
Hyperlymphocytose
– Non-observée dans le lymphome lymphocytique B 1B
– > 5 G/L (ou > 4 G/L 1B), persistant ou augmentant à plusieurs semaines sur des examens successifs
– Les lymphocytes sont de morphologie normale le plus souvent, aspect monomorphe au frottis : petits lymphocytes à chromatine mûre et dense, fragiles (« ombres de Gumprecht » = cellules éclatées)
Anémie (30%) : < 10 g/dL dans 10 % des cas, parfois réticulocytose > 150 G/L
Thrombopénie (15%) : < 100 G/L dans 5-10 % des cas
> Immunophénotypage des lymphocytes sanguins – cytométrie de flux
Affirme le phénotype B (CD19 et CD20+), et la monotypie des lymphocytes (1 seule chaîne légère d’Ig sur la membrane, en faible quantité)
Montre la présence d’antigènes CD5 (normalement seulement sur les lymphocytes T) et CD23 ++++
Permet de calculer le score de Matutes = RMH (Royal Marsden Hospital) : score variant de 0 à 5 selon l’expression de divers antigènes, les différentiels ont un score de 0 à 2, et un score de 4 ou 5 affirme le diagnostic de LLC
> Autres examens
Electrophorèse des protéines sériques (EPS) : normale le plus souvent, ou hypogammaglobulinémie, ± composant monoclonal (10%) de nature IgM ou IgG et de faible abondance
Bilan d’hémolyse : hapotoglobine, LDH ; le test de Coombs direct peut être positif même en l’absence d’hémolyse patente
Biopsie ostéo-médullaire ou biopsie-exérèse ganglionnaire 1B
– Utile au diagnostic des formes non-leucémiques (lymphome lymphocytique B)
– Infiltration par les petits lymphocytes d’aspect mature CD20+, CD23+, CD5+, CD10- et cycline D1-.
> Examens inutiles au diagnostic
Myélogramme : le myélogramme sera effectué uniquement en cas de cytopénies mal expliquées pour en affirmer le caractère central ou périphérique.
Imagerie sauf TEP-scanner pour diagnostiquer un syndrome de Richter, cf. complications
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2 cadres nosologiques particuliers
Lymphocytose B monoclonale (MBL) : clone caractéristique de LLC mais lymphocytes B < 5 G/L – risque annuel d’évolution en LLC de 1%
Lymphome lymphocytique : variante de la LLC avec polyadénopathie et/ou splénomégalie, présence d’un clone lymphocytaire sanguin caractéristique sans hyperlymphocytose.
C ) Diagnostic différentiel
Toute hyperlymphocytose sanguine chez l’adulte doit être contrôlée !
Autres syndromes lymphoprolifératifs de type B : lymphomes non-hodgkiniens surtout
– Lymphome de la zone manteau : phénotype CD5+, surexpression de la cycline D1 par t(11;14) au caryotype, ou son équivalent FISH = réarrangement CCND1-IGH
– Lymphome de la zone marginale 1A ± lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie 0
– Lymphome folliculaire
– Lymphome lymphoplasmocytaire 1B et maladie de Waldenström 0
– Leucémie à tricholeucocytes 1B (plus souvent leucopénie que hyperleucocytose 0)
Lymphoprolifération T : hyperlymphocytose de type LGL avec lymphocytes à grains
A) Complications
Infections : bactériennes (germes encapsulés – pneumocoque ++), virales (herpès, zona), favorisées par l’histoire naturelle de la LLC et les traitements
Insuffisance médullaire : complications infectieuses, anémique, hémorragique
Anémie et thrombopénie auto-immunes (beaucoup plus rarement : érythroblastopénie auto-immune entraînant une anémie avec réticulocytes effondrés)
Lymphome de haut grade (= syndrome de Richter, 5%)
– Apparition ou augmentation rapide et asymétrique du syndrome tumoral, aggravation et signes généraux, augmentation de la LDH voire hypercalcémie
– Biopsie ganglionnaire nécessaire pour le diagnostic, souvent guidée par TEP-scanner
Cancers secondaires : cutanés notamment
B) Pronostic
Classification clinico-biologique de Binet
| Stade | % au diagnostic | Définition | Evolution |
|---|---|---|---|
| A | 70 % | < 3 aires ganglionnaires * atteintes | La moitié resteront au stade A et auront une espérance de vie normale, l’autre moitié évoluera vers les stades B ou C |
| B | 20 % | ≥ 3 aires ganglionnaires * atteintes | Survie moyenne < 10 ans |
| C | 10 % | Anémie < 10 g/dL et/ou thrombopénie < 100 G/L |
* Il existe 5 aires ganglionnaires à prendre en compte dans la classification de Binet : cervicale, axillaire, inguinale (des ADP bilatérales dans le même secteur ne comptent qu’une fois), le foie (hépatomégalie) et la rate (splénomégalie).
Critères NCI d’évolutivité : détermine la PEC des patients stade B de Binet
– ≥ 1 symptôme systémique
– Syndrome tumoral : SMG avec débord costal > 6 cm ou rapidement progressive, ADP > 10 cm ou rapidement progressive ; HMG, hyperlymphocytose avec temps de doublement des lymphocytes < 6 mois
– Apparition ou aggravation d’une anémie ou d’une thrombopénie
Facteurs pronostiques
– Temps de doublement de la lymphocytose < 12 mois
– Marqueurs de prolifération : β2m sérique, expression CD38
– Profil non-muté de la chaîne lourde d’Ig (IGHV)
– Anomalies chromosomiques recherchées par FISH : del(11q22.3), del(17p)
– Facteurs de mauvaise réponse au ttt : délétion 17p, mutation du gène suppresseur de tumeur TP53
A ) Bilan
Bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités (rénale notamment)
– Bilan d’hémolyse
– Sérologies hépatites B et C
– Recherche des anomalies cytogénétiques défavorables
– TDM thoraco-abdo-pelvienne
B ) Traitement
Seule une partie des patients (2/3) nécessitera un traitement ou en aura besoin dans les années suivant le diagnostic. Les critères de réponse diffèrent selon le but à atteindre, ils s’adressent surtout aux patients inclus dans des essais cliniques ; sinon le but du traitement est centré sur la survie et la qualité de vie du patient.
Indications
– LLC stade C de Binet
– LLC stade B de Binet : traitement immédiat en présence d’au moins 1 critère d’évolutivité NCI, ou différé sinon
– Absention dans les LLC stade A de Binet
Agent alkylant + analogue des purines + anticorps monoclonal en 1ère intention. Les thérapies ciblées ont une importance croissante dans la PEC des rechutes.
Autres approches
– Chez le sujet jeune avec pronostic très péjoratif : allogreffe de CSG
– L’existence de comorbidités, un âge très avancé ou la présence de facteurs de mauvais pronostic font discuter d’autres modalités thérapeutiques
– Les cytopénies et le syndrome de Richter nécessitent des traitements spécifiques