Agranulocytose médicamenteuse

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HématoThérapeutique
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 293


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Sommaire

1) Généralité 1A

Déf : l’agranulocytose médicamenteuse est un accident iatrogénique aboutissant à une absence totale de polynucléaires neutrophiles (en pratique, neutropénie < 0,5 G/L)

Physiopathologie : 2 grands mécanismes

Toxicité médullaire (centrale) : hypo- puis aplasie médullaire par atteinte des progéniteurs, débutant sélectivement par la lignée granulocytaire, aboutissant à une pancytopénie. C’est un effet « attendu » des chimiothérapies cytotoxiques, ou beaucoup plus rarement un accident imprévisible (psychotropes notamment).

Agranulocytose aiguë médicamenteuse (périphérique) : mécanisme immuno-allergique intéressant uniquement la lignée granulocytaire. Nécessite une ‘sensibilisation’ au médicament (prise sur plusieurs jours, ATCD même lointain de prise). Exemple du mécanisme haptène-carrier : des anticorps anti-(médicament + protéine) sur les PNN activent le système du complément, à l’origine d’une lyse aiguë, brutale des granulocytes.

Epidémiologie
– 2,4 % des accidents iatrogéniques
– Les agranulocytoses aiguës ont une incidence de 3-16 cas / million / an, et touchent principalement les femmes adultes

Médicaments en cause dans les agranulocytoses aiguës
– Clozapine
– Défériprone
– Anti-thyroïdiens de synthèse (ATS)
– ATB : carbimazole, dapsone, pénicilline G à fortes doses
– Autres : diprydone, ticlopidine, procaïnamide, rituximab, salfasalazine
– Dérivés du pyramidon et de la phénylbutazone (historique) : leur retrait du marché a fortement diminué l’incidence des agranulocytoses aiguës

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Prise médicamenteuse
Tableau infectieux brutal, ulcérations muqueuses
Hémogramme : PNN < 0,5 G/L ± anémie et thrombopénie si toxicité médullaire
Myélogramme : précurseurs granuleux uniquement (myéloblastes, promyélocytes)

A ) Clinique

Anamnèse : asymptomatique ou tableau infectieux brutal (quel que soit le mécanisme)

Examen physique
– Signes infectieux : fièvre, infection localisée ou sepsis parfois résistant au traitement
– Lésions ulcéro-nécrotiques hyperalgiques, creusantes, pouvant intéresser toutes les muqueuses (angine ulcéro-nécrotique ++)

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Neutropénie profonde < 0,5 G/L ou agranulocytose vraie < 0,2 G/L
– Toxicité médullaire : leucopénie nette, anémie et thrombopénies constantes en cas de chimiothérapie (pancytopénie ± sévère)
– Agranulocytose aiguë (immuno-allergique) : agranulocytose souvent complète ± lymphopénie, normalité des autre lignées

Myélogramme ± BOM : indispensable devant toute agranulocytose sauf post-chimio
– Lignée granulocytaire : totalement absente ou présente exclusive de précurseurs (myéloblastes et promyélocytes)
– Respect des mégacaryocytes, érythroblastes, lymphocytes et plasmocytes
– La BOM est indispensable en cas de pancytopénie, malgré le risque infectieux

Tests biologiques de confirmation (imputabilité) : aucun test n’est parfait, ni simple, ni utilisé en pratique quotidienne
– Culture prolongée des progéniteurs médullaire avec et sans sérum du patient / médicament
– Recherche d’anticorps anti-granulocytes par immunofluorescence ou techniques immunoenzymatiques

C ) Diagnostic différentiel

Peu de différentiels en pratique dans le cadre d’une agranulocytose acquise et isolée de l’adulte.

Leucémies aiguës et myélodysplasies : précurseurs anormaux au myélogramme

Agranulocytose secondaire à un sepsis sévère : exceptionnel

Neutropénie physiologique du sujet noir (rarement < 0,5 G/L)

3) Evolution 1A

Histoire naturelle

La durée de l’agranulocytose au décours d’une chimiothérapie est variable (quelques jours à semaines) selon l’intensité de la chimiothérapie et des facteurs individuels. Les agranulocytoses aiguës disparaissent généralement à 8-10j de l’arrêt du médicament en cause.

5 % de décès même si la PEC est précoce et adaptée.

Complications : sepsis, choc septique, CIVD

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan en cas d’agranulocytose médicamenteuse fébrile, en hospitalisation
– 2 à 3 paires d’hémocultures à 30 minutes d’intervalle
– Radio pulmonaire systématique
– ± Autres prélèvements infectieux orientés par la clinique

B ) Traitement

  • Mesures générales

> Agranulocytoses « attendue » des chimiothérapies : ± prescription de facteurs de croissance hématopoïétiques de type G-CSF (hors AMM)

> Agranulocytoses accidentelles
– Déclaration obligatoire en pharmaco-vigilance +++
– Arrêt immédiat et définitif du médicament responsable, délivrance d’un certificat
– En l’absence de restauration spontanée, le traitement sera celui des aplasies médullaires graves (allogreffe de CSH 0)

  • PEC d’une agranulocytose médicamenteuse fébrile

Voir aussi item 187 – fièvre chez un patient immunodéprimé

Traitement anti-infectieux IV : sans attendre les résultats du bilan
– Actif contre pseudomonas : β-lactamine ± aminoside si sepsis sévère (ou FQ à défaut)
– Fièvre persistante à 48-72h : ajuster aux prélèvements si possible, ajouter un glycopeptide s’il existe un élément le justifiant (infection de la peau / des tissus mous, suspicion de KT infecté 0)
– Associer un traitement anti-fongique dans les formes prolongées

Autres : pas d’indication à la transfusion de concentrés granulocytaires, intérêt des G-CSF controversé.

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