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Leucémie aiguë

LAL, LAM

Fiche MGS
Une Fiche MedG Maladie et Grand Syndrome
Fiche relue par un tiers. Dernière mise à jour le 10/08/20.

Dernières mises à jour
- Juin 2020 : relecture, modifications mineures (Camille)
- Septembre 2019 : relecture de la fiche - modifications mineures (Beriel)
- Fév. 2019 : mise à jour de la source SFH, modifications mineures (Vincent)
- Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources utilisées dans cette fiche
MG : Informations issues d’une autre fiche MedG, traitant spécifiquement du sujet
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1A : SFH 3e édition 2018 – item 312 (référentiel d’hématologie - indisponible en ligne, lien vers l'édition 2011)
1B  : CNPU 7e édition 2017 - item 294 (Référentiel des enseignants de Pédiatrie - indisponible en ligne, lien vers édition 2014

1) Généralité 1A

Déf : « les leucémies aiguës (LA) sont un ensemble d’hémopathies malignes caractérisées par l’expansion clonale dans la moelle osseuse de précurseurs des cellules sanguines bloquées à un stade précoce de leur différenciation : les blastes »

Epidémio
- Incidence (Fr) : 4-5 / 100.000 / an, soit 3.000 / an au total
- LA myéloïde (LAM) : augmente avec l’âge, médiane de survenue = 65 ans
- LA lymphoïde (LAL) : 1/3 des cancers de l’enfant, mais aussi chez l’adulte > 60 ans

Classification des LA

LAM
Classification FAB
- LAM 0 : LA myéloblastique non différenciée
- LAM 1 : LA myéloblastique sans maturation
- LAM 2 : LA myéloblastique avec maturation
- LAM 3 : LA à promyélocytes
- LAM 4 : LA myélomonocytaire
- LAM 5 : LA monoblastique
- LAM 6 : érythroleucémie
- LAM 7 : LA mégacaryocytaire
Classification OMS 2016
- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes (30%)
. LA à promyélocytes avec t(15;17) impliquant le gène du récepteur α de l’acide rétinoïque - LAM 3 (constant!)
. LA myéloblastique avec t(8;21) - LAM2
. LA myélomonocytaire avec inv(16)
. LA monoblastique avec anomalie du gène MLL
- LAM avec dysplasie multilignée (10-15%) : morphologie anormale des cellules myéloïdes hors blastes
- LAM secondaires à une chimiothérapie (10-15%)
- Autres (40-50%) : classées selon la formulation FAB
LAL
LAL de type B (85%) : classement par anomalies cytogénétiques associées
- Chromosome ‘Philadelphie’ : t(9,22) + gène chimérique BCR-ABL
- LA de type Burkitt : phase leucémique du lymphome de Burkitt

 

 

LAL de type T (15%)

 

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Signes d’insuffisance médullaire Hémogramme : leucopénie ou hyperleucocytose
Ponction médullaire : ≥ 20 % de blastes

A ) Clinique

  • Anamnèse 1

Facteurs de risque/étiologiques : inconnus la plupart du temps

Chimiothérapies anticancéreuses (> 10 % des LAM) : agents alkylants jusqu’à 7 ans après administration (souvent après une phase de SMD), inhibiteurs de la topoisomérase II dans un délai de 2 ans

Facteurs génétiques
- Anomalies chromosomiques : T21, anémie de Fanconi
- Déficit en p53 : syndrome de Li-Fraumeni
- Déficit immunitaire : ataxie-télangiectasie

Facteurs viraux
- HTVL1 dans les leucémies-lymphomes T du Japon et des Antilles
- EBV dans certaines LAL de type Burkitt

Facteur physique : exposition aux radiations ionisantes

Facteur toxique : hydrocarbures benzéniques (anciennement peinture sur carosserie, caoutchouc, pétrochimie, tabac)

'Acutisation' d'un SMP ou SMD (formes graves!)

  • Examen physique

Signes d’insuffisance médullaire
- Anémie : d’installation rapide, mal tolérée
- Neutropénie : signes infectieux (sphère ORL ++: angine ulcéro-nécrotique, fièvre résistant aux antibiotiques, sepsis grave … )
- Thrombopénie : purpura, hémorragies extériorisées, CIVD (surtout LA promyélocytaire et LA très hyperleucocytaire)

Signes tumoraux
- ADP, spléno-/hépatomégalie : surtout dans les LAL
- Signes d’hyperleucocytose (si majeure > 100 G/L) : leucostase pulmonaire (hypoxie réfractaire, détresse respiratoire) ou cérébrale (troubles de conscience, coma, convulsions)

 

  • Formes cliniques
Type de LA Particularités
LAM
LA promyélocytaire (LAM3) Signes de pancytopénie
CIVD quasi-constante
LA monoblastiques (LAM5) Souvent hyperleucocytaire
Localisations particulières :
- Méningée: céphalées, paralysies des nerfs périphériques, en particulier crâniens
- Cutanée : leucémides
- Gingivale : gingivite hypertrophique
LAM du sujet âgé (> 60 ans) Signes de myélodysplasie associés
Caryotype complexe
LAM secondaires à une chimiothérapie Caryotype complexe
LAL
LAL de l’enfant Localisations osseuses : douleurs souvent aux diaphyses proximales
Atteinte testiculaire
Atteinte méningée
LA de type Burkitt Syndrome de lyse tumorale majeur fréquemment associé

 

B ) Paraclinique

> Hémogramme

Leucocytose : très variable, de la leucopénie (< 3 G/L) à l’hyperleucocytose majeure (> 100 G/L), essentiellement lié au nombre de blastes circulants (aspect variable selon le type de LA)

Anémie presque constante, ± sévère, normo- ou macrocytaire, arégénérative (surtout LAM avec dysplasie multi-lignée)

Thrombopénie : parfois < 10 G/L

> Ponction médullaire systématique avec cryoconservation des blastes et du matériel cellulaire (tumorothèque).

Myélogramme et immunophénotypage des blastes : affirme le diagnostic et le type de leucémie aiguë (voir tableau ci-après). La moelle contient par définition ≥ 20 % de blastes dans les LA (par opposition aux SMD).

Technique LAM LAL
Myélogramme Morpho
- Cas général : blastes contenant qq granulations ± corps d’Auer : bâtonnets rouges (azurophiles)
- LAM2 : volumineux corps d’Auer
- LAM3 : « fagots » de corps d’Auer
- LAM5 : grands blastes, cytoplasme abondant
Cytochimie : présence de myélopéroxydase (grains marron-vert)
Morpho 
- Cas général : taille petite ou moyenne, cytoplasme peu abondant
- Burkitt : grands blastes à cytoplasme très basophile + vacuoles claires
Immunophénotypage (cytométrie de flux) Confirme l’appartenance à la lignée myéloïde
Utile dans les qq cas de LAM très indifférenciées
Confirme l’appartenance à la lignée lymphoïde, précise le type B ou L (indispensable au classement des LAL)

Cytogénétique et biologie moléculaire (PCR)
- Utile au classement de la LA, capital pour le pronostic (cf. partie 3)
- Anomalies du caryotype (50-60%) : de nombre, ou de structure (délétions, translocations)

> ± Biopsie de moelle si l’aspiration médullaire est impossible, évoquant une LA avec myélofibrose associée

C ) Diagnostic différentiel

Syndromes mononucléosiques : lymphocytes basophiles à tous les stades de l’immunostimulation, à distinguer des blastes leucémiques

Syndromes myélodysplasiques : blastose médullaire et sanguine < 20 % par définition

 

3) Evolution 1A

En l’absence de tout traitement, la LA est mortelle en quelques semaines par complications hémorragiques et/ou infectieuses.

> Facteurs pronostiques
- Age (> 60 ans), comorbidités
- Hyperleucocytose (seuils variant selon les formes de LA)
- Absence de rémission complète au traitement initial
- Anomalies cytogénétiques retrouvées au caryotype et à la PCR (transcrits de fusion) +++

3 groupes pronostiques de LAM sont définis par l’étude cytogénétique
- Favorable : t(15;17) ; t(8;21) ; inv(16)
- Intermédiaire : LAM avec caryotype normal
- Défavorable : caryotypes complexes, anomalies des K5 et 7

Arguments cytogénétiques du pronostic des LAL
- Chez l’enfant : hypodiploïdie (< 45K) et t(9,22) de mauvais pronostic, hyperdiploïdie (> 50K) de bon pronostic
- Chez l’adulte : t(9,22) de mauvais pronostic (présent dans > ⅓ des cas): De pronostic équivalent aux autres LAL si ttt par inhibiteur de la tyrosine kinase + chimiothérapie.

> Taux de rémission complète
- LAL de l’enfant : > 90 %
- LAL de l’adulte : 80 % chez le jeune, rechutes fréquentes
- LAM : 70 %, 50 % après 60 ans

> Survie à 5 ans sans rechute : 80 %  pour les LAM3 sous traitement adapté

 

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan : en dehors de l'hémogramme et de la ponction médullaire
- Recherche d’une CIVD : bilan d’hémostase
- Recherche d’un syndrome de lyse : uricémie, ionogramme dont bilan phosphocalcique, LDH
- Recherche d’une localisation méningée : PL systématique dans les LAL, les LAM monoblastiques et les LA hyperleucocytaires

B ) Traitement

  • Traitement symptomatique

Transfusions, traitement des complications infectieuses (notamment pour le sujet âgé > 75 ans chez qui la chimiothérapie est CI)

PEC d’une CIVD, d’un syndrome de lyse tumorale

  • Traitement curatif

> Moyens thérapeutiques

Chimiothérapie : toujours plusieurs traitements associés
- Anthracyclines et cytosine-arabinoside +++
- Autres plus spécifiques des LAL : vincristine, asparaginase, méthotrexate (IV ou intra-thécal), corticoïdes

Radiothérapie : 2 indications
- Irradiation prophylactique ou curative des localisations neuroméningées (LAL de l’adulte, LA monoblastique)
- Irradiation corporelle totale pré-greffe de CSH

Greffe allogénique de CSH : préparation pré-chimio- ou radiothérapique, effet curatif propre par réaction antileucémique du greffon, mais mortalité toxique élevée (15%)

Thérapeutiques ciblées
- LAM 3 : acide tout trans-rétinoïque à visée différenciatrice, arsenic
- LAL avec K Philadelphie : inhibiteurs de la tyrosine kinase

> Conduite du traitement en 3 phases

1) Induction : chimiothérapie intensive entraînant une aplasie d’au moins 2-3 semaines. L'objectif est d'obtenir un état de rémission.

2) Consolidation : traitements intensifs de type chimiothérapie ou greffe de CSH (greffe en 1ère rémission chez l’adulte, ou en cas de rechute ou de très mauvais pronostic chez l’enfant)

3) Entretien : surtout pour les LAL et les LA promyélocytaires, sur une période de 2 ans

  • Résultats

La rémission complète est définie par la disparition de tous les signes cliniques et biologiques identifiables (en pratique, < 5 % de cellules jeunes en cytologie médullaire + hémogramme normal). Même dans cette situation, des cellules leucémiques restent souvent détectables par les techniques de biologie moléculaire.

Les rechutes surviennent le plus souvent dans les 2 ans post-rémission. Le pronostic s’assombrit sauf en cas d’utilisation de modalités thérapeutiques différentes.

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