Endocrino – Médecine interne
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 215
Déf : l’hémochromatose désigne un ensemble de maladies conduisant à une surcharge en fer. On distingue les hémochromatoses primaires (génétiques) des hémochromatoses secondaires.
Physiopathologie : les formes primitives impliquent une surexpression de DMT1 et la ferroportine (transporteurs entérocytaires), et un effondrement de l’hepcidine (inhibiteur de la ferroportine).
L’excès de fer induit des dommages tissulaires en catalysant la formation de radicaux libres, dommageables pour les membranes cellulaires, les protéines et l’ADN. Il s’accumule principalement dans le foie, le coeur et les tissus endocrines.
Epidémiologie
– Maladie génétique la plus fréquente de la population caucasienne
– Prévalence de 3-5 / 1000, mais pénétrance faible pour la principale mutation
– Début vers 40-50 ans, retardé chez la femme du fait des menstruations
Etiologies
Hémochromatoses primitives
| Type et gène touché | Transmission | Particularités |
|---|---|---|
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Type I (95%) : HFE |
Auto. récessive | Faible pénétrance, expression incomplète et tardive |
| Type IIA : hémojuvéline 0 | Forte pénétrance Sujet jeune, atteinte cardiaque et hypogonadisme |
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| Type IIB : hepcidine 0 | Forte pénétrance, phénotype très sévère | |
| Type III : TFR2 (exceptionnel) 0 | Idem type I | |
| Type IV : ferroportine 1 0 | Auto. dominante | Ferritine élevée mais CST normal |
| Type V : H-ferritine 0 | Origine japonaise | |
| Type VI : L-ferritine 0 | Ferritine élevée |
Surcharges en fer secondaires
– Transfusionnelle : thalassémie, anémie sidéroblastique
– Surcharge alimentaire
– Maladies hépatiques chroniques : hépatosidérose métabolique, stéatose hépatique non-alcoolique (= NASH), VHB/VHC, hépatopathie alcoolique, porphyrie cutanée tardive
Causes diverses
– Hémosidérose africaine (alimentaire)
– Acéruloplasminémie (signes neuro spécifiques : ataxie, sd extrapyramidal, démence 0)
– Atransferrinémie congénitale
| clinico-biologique | |
|---|---|
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3A : Asthénie, Arthralgies, ALAT élevées |
A ) Signes d’appel
Atteinte par organe (les valeurs indiquées en italique représentent la fréquence au moment du diagnostic d’hémochromatose symptomatique)
Atteinte hépatique
– Hypertransaminasémie modérée prédominant sur les ALAT, et/ou HMG (75%)
– Cirrhose : le carcinome hépato-cellulaire a une incidence de 5 % par an dans cette situation
Atteinte cardiaque (non corrélée à celle des autres organes)
– Insuffisance cardiaque par cardiomyopathie dilatée (parfois restrictive 0)
– Troubles du rythme en particulier FA
– Risque de mort subite !
Atteinte endocrinienne
– Diabète (48%) : insulinopénie par apoptose des cellules β ± part d’insulinorésistance. Une fois déclaré, le diabète évolue pour son propre compte, même si l’hémochromatose régresse (Attention, le taux d’Hb glyquée est faussé par les saignées !)
– Hypogonadisme par insuffisance gonadotrope (accumulation anté-hypophysaire du fer) : impuissance (45%), aménorrhée, ostéoporose
– ± Insuffisance thyroïdienne avec atteinte auto-immune (discuté) 0
Atteintes ostéo-articulaires
– Arthralgies (44%) : typiquement 2e et 3e MCP (« poignée de main douloureuse »), mais aussi IPP et grosses articulations
– Chondrocalcinose ++ ou atteinte radiologique similaire sans cristaux : géodes, condensation sous-chondrale en chapelet, ostéophytes à extrémité arrondie 1B
– Ostéoporose (hors hypogonadisme) 1B
Atteinte cutanée
– Mélanodermie (70%) : tardive, bien visible sur la muqueuse buccale, parfois limitée aux zones découvertes et aux parties génitales
– ± Atrophie cutanée, alopécie, ongles cassants 0
Autres signes : asthénie (74%), amaigrissement, dépression, douleurs abdo,…
B ) Diagnostic positif
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1ère étape : bilan martial (CST et ferritine)
Coefficient de saturation de la transferrine (CST)
– Meilleur marqueur de l’hémochromatose primitive, le seuil est fixé à 45 %
– Performances par sexe 0 : sensibilité (H 81% / F 48%) et spécificité (H 94% / F 97%)
Ferritinémie
– Reflète le stock en fer de l’organisme, mais augmentation tardive
– Normalement < 300 µg/L chez l’homme et < 200 µg/L chez la femme
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Confirmation diagnostique
Si CST > 45 % : une hémochromatose héréditaire est probable. On réalise alors des tests génétiques.
1er set de tests génétiques : HC primitive type I
2e set de tests génétiques : HC primitives types II et III 0 ssi 1er set négatif et ferritine élevée 1A
Ponction biopsie hépatique (PBH)
– Elle a perdu beaucoup d’indications, on l’utilise à visée diagnostique quand les tests génétiques sont négatifs et la ferritine élevée.
– Résultats 1C : après coloration de Perls, fer distribué dans les hépatocytes périportaux > zone centro-lobulaire, homogène sur tous les lobules ± dépôts dans les cellules de Küpffer et cellules biliaires (surcharge importante)
– En cas de cirrhose, des foyers ou nodules pauvres en fer sont prédictifs de la survenue d’un CHC 1C
Si CST < 45 %, mais ferritine élevée : rechercher une HC primitive type IV 0, et les HC secondaires (NASH, acéruléominoplasminémie) 1A
Si CST < 45 % et ferritine normale : diagnostic exclu
C ) Diagnostic différentiel
Autres causes d’élévation du CST : anémies hémolytiques, dysérythropoïèses, cytolyse majeure, insuffisance hépato-cellulaire
Autres causes d’élévation de la ferritine : pathologies inflammatoires ++
A) Histoire naturelle
Stades des hémochromatoses primaires : ils ont une définition clinico-biologique et impactent le bilan et le traitement. Chaque stade cumule de nouvelles anomalies avec les précédentes.
| Stade | Définition | |
|---|---|---|
| 0 | Présymptomatique | Absence d’expression |
| I | CST > 45 % | |
| II | CST > 45 %, ferritine augmentée | |
| III | Retentissement viscéral ou métabolique | Expression non-grave : asthénie, impuissance, arthropathie, diabète, hépatopathie non-cirrhotique, troubles du rythme cardiaque, mélanodermie |
| IV | Expression grave : cirrhose, CHC, diabète insulino-requérant, insuffisance cardiaque | |
B) Complications
En l’absence de cirrhose et de diabète, l’espérance de vie n’est pas altérée.
La cirrhose cause à elle seule 90 % des décès dus à l’hémochromatose.
A ) Bilan initial
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Bilan des complications
| Bilan après diagnostic d’une hémochromatose primaire |
|---|
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Systématique à partir du stade 1 de la maladie |
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Selon le contexte |
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Dépistage des apparentés
Bilan martial tous les 3 ans pour les aux apparentés au 1er degré adultes
– S’il est anormal : test génétique d’emblée
– S’il est normal : HC héréditaire non-exclue, bilan martial régulier ou dépistage génétique
B ) Traitement
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Mesures générales
ALD 100 %
Mesures diététiques
– Arrêt complet de l’alcool (au moins jusqu’à normalisation du CST)
– Eviter les apports en vitC qui favorise l’absorption du fer
– Pas d’indication à un régime pauvre en fer !
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Traitement et suivi selon le stade
| Stade | Traitement | Suivi |
|---|---|---|
| 1 | 0 | Clinique et bilan martial tous les 3 ans |
| 2 | Déplétion par saignée (max 550mL) sauf CI – Induction hebdo. puis entretien / 2-4 mois – Objectif ferritine < 50 µg/L |
Clinique et bilan martial tous les ans |
| 3 | Idem + Traitement des complications | Phase d’induction : ferritine tous les mois jusqu’à atteindre une valeur normale Phase d’entretien : ferritine toutes les 2 saignées, vérifier l’absence d’anémie 1 semaine avant la saignée |
| 4 | Selon la clinique : dépistage CHC, bilan de diabète… |
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Traitement déplétif
> Saignées : traitement de référence en 1ère intention, l’efficacité est démontrée sur le pronostic, sur la régression de certaines complications et la prévention des autres.
Méthode
– Le volume du prélèvement est adapté à la ferritinémie et la tolérance du patient, sans dépasser 550mL. L’objectif est une ferritinémie < 50 µg/L
– Induction hebdomadaire jusqu’à l’objectif de ferritinémie
– Puis entretien par saignées tous les 2-4 mois
Bénéfices attendus sur les complications
– Régression : asthénie, mélanodermie, perturbations du BH, HMG et hépatalgies
– Amélioration incertaine : arthralgies, cardiomyopathie, hypogonadisme
– Irréversibles : cirrhose, diabète
Contre-indications temporaires et permanentes aux saignées
| CI permanente | CI temporaire |
|---|---|
| Anémie sidéroblastique Thalassémie majeure Cardiopathies sévères non-liées à l’HC |
Hypotension < 100 mmHg FC < 50 ou > 100 bpm Hb < 11 g/dL Grossesse AOMI sévère |
> Erythraphérèse : méthode coûteuse et peu disponible consistant à soustraire les hématies à l’aide d’un séparateur de cellules ; en 2e intention.
> Chélation du fer = déféroxamine IV : traitement de 2nde intention réservé aux formes non-curables par saignées (CI ou réseau veineux insuffisant)
Effets indésirables : réactions au point d’injection, allergie
Une réponse à “Hémochromatose”
L’atteinte cutanée et notamment la mélanodermie peut se confondre avec une maladie d’Addison (insuffisance surrénalienne primaire). Il ne semble pas y avoir d’infiltration des surrénales dans l’hémochromatose, l’Addison serait donc un diagnostic différentiel
Voir la fiche Orphanet