Immunologie – Pédiatrie – Génétique
Fiche réalisée selon le plan OD
Item ECNi 185
| Urgences | |
|---|---|
| Etiologiques | Cliniques |
| DICS SAM |
Neutropénie / aplénie fébrile |
Définition : insuffisance d’une ou plusieurs fonctions immunologiques. Selon l’étiologie, on distingue 2 types de déficits immunitaires (DI) :
– Déficit Immunitaire Secondaire (DIS) à une pathologie ou prise médicamenteuse
– Déficit Immunitaire Héréditaire (DIH) ou primitif. On recense 350 étiologies pouvant se révéler à tout âge (sauf les DIC, voir infra) mais essentiellement chez l’enfant, après avoir éliminé un DIS chez l’adulte (diagnostic d’élimination).
1) Etiologies 1A
A ) Causes héréditaires (DIH)
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DI Humoral = lié aux fonctions des lymphocytes B
Signes communs
– Révélation possible à tout âge, mais après 6 mois (protection par les Ac maternels)
– Clinique : infections répétées à bactéries encapsulées
– Biologie : diminution ou disparition des immunoglobulines sériques. Les sous-types d’Ig touchés et la présence de LyB circulants oriente sur l’étiologie.
| Etiologie | Transmission | Gène(s) impliqué(s) | Particularités clinico-bio | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Agammaglobulinémie | Maladie de Bruton | X | BTK | Quasi-absence de LyB circulants Méningo-encéphalite à entérovirus, atteinte précoce |
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| Autres | Auto. récessif | ||||
| Sd hyper-IgM | Déficit CD40 | X | [Système de réarrangement BCR] | IgM normaux ou hauts, IgG et A effondrés |
Opportunistes, atteinte précoce |
| Déficit CD40L | Auto. récessif | ||||
| Déficit AID | Auto. récessif | AID (réparation de l’ADN) | ADP, auto-immunité, inf. non-opportuniste | ||
| DICV (1/25-50.000) | 20 gènes connus (mais 90% sans anomalie génétique identifiée!) | Hypogamma touchant IgG et A et/ou M sans lymphopénie B ± PolyADP, auto-immunité, diarrhée chronique, granulomatose |
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| Sd hyper-IgE 1B (= sd de Job ou de Buckley) | Auto. dominant le plus souvent 0 | STAT3 0 | |||
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DI Cellulaire = lié aux fonctions des lymphocytes T
DI combiné (DIC) : association lymphopénie T et/ou défaut fonctionnel LyT (+ un DI humoral dans l’ataxie-télangiectasie et les déficits en CD40 / CD40L).
– Révélation dans l’enfance les premières années de vie
– Clinique : infections de tous types ± manifestations auto-immunes et néoplasies
– Biologie 1B : Test de Transformation Lymphoblastique (TTL) = de prolifération lymphocytaire.
Prescrit s’il existe des LyT circulants, ce test permet de distinguer un déficit purement humoral d’un DIC en mesurant la capacité de prolifération devant un mitogène (sans immunisation) ou un antigène (nécessite une sensibilisation préalable : vaccin, infection)
Note : on compte > 80 étiologies génétiques aux DIC. Seuls certains DIC syndromiques sont développés dans le tableau ci-dessous.
DI combiné sévère (DICS) : absence de LyT circulant, ± des autres lymphocytes.
– Révélation précoce dans l’enfance dès les premières semaines de vie
– Clinique : infections opportunistes respiratoires et digestives (pneumocystose, BCGite, viroses chroniques), une hypoplasie des tissus lymphoïdes, cassure staturo-pondérale
– Biologie : hémogramme (lymphopénie), immunophénotypage T, B et NK, dosage pondéral des IgG, IgA et IgM
Note : les DICS sont des pathologies sévères imposant de garder l’enfant dans une enceinte stérile en attendant une reconstitution immunitaire (allogreffe de CSH ++). Mais il existe un traitement curatif par thérapie génique pour 2 d’entre eux : les mutations ADA et IL2Rγ.
| Etio | Transmission | Gène(s) impliqué(s) | Particularités clinico-bio | |
|---|---|---|---|---|
| DICS (1/50.000) | Déficit T, B et NK | Auto. récessif | ADA | [Opportunistes, BCGite, viroses, candidoses] |
| Déficit T et B | Auto. récessif | RAG1, RAG2, ARTEMIS | ||
| Déficit T et NK | X Auto. récessif |
IL2Rγ JAK3 |
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| Déficit T isolé | IL7, IL7-RA ou chaînes CD3 | |||
| DIC syndromiques | Sd de Wiskott-Aldrich | X | WASP | Eczéma, thrombopénie |
| Ataxie-télangiectasie | ATM | Ataxie céréb., télangiectasies Hypersensib. radiations |
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| Sd de Di George | Auto. dom | TBX1 (délétion 22q11.2) | Embryopathie 3e et 4e arcs branchiaux, DI variable ++ | |
| Déficit de coopération LyT-LyB (déficit en CD40 / CD40L) |
X Auto. récessif |
[Système de réarrangement BCR] | Sd hyper-IgM, opportunistes | |
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Déficit en phagocytose
Signes communs
– Clinique : susceptibilité aux bactéries pyogènes et champignons filamenteux (aspergillus) ou déficit ciblé (ex: susceptibilité mendélienne aux mycobactéries)
– Biologie : l’hémogramme révèle les déficits quantitatifs (neutropénie) 1A, des examens ciblés permettent de vérifier l’aspect qualitatif des fonctions phagocytaires 1B
| Etio | Transmission | Gène(s) concerné(s) | Particularités clinico-bio | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Déficit qualitatif des PN |
Granulomatose Septique Chronique (GCS) | Auto. récessive ou X | [Complexe NADPH – explosion oxydative] | Révélation précoce Infections tissulaires, granulomatose disséminée aseptique Etude de l’explosion oxydative * 1B |
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| Syndrome LAD | Auto. récessive |
[Adhésion leucocytaire] | Retard de chute du cordon, infections bactériennes et fongiques avec absence de PN altérés, hyperleuco. à PN Etude du chimiotactisme 1B |
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| Déficit quantitatif des PN | Syndrome de Kostmann | Infections cutanées et péri-orificielles | Neutropénie isolée | ||
| Sd de Shwachman-Diamond | Auto. récessive 0 | SBDS 0 | Neutropénie syndromique : insuff. pancréatique exocrine, retard de croissance 0 | ||
| Neutropénie cyclique | Auto. dominante 0 | ELA2 0 | Neutropénie 3-6j toutes les 3 semaines | ||
| Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (exemple de DI ciblé) | MonoMAC syndrome 0 | Auto. dominante | GATA2 | Mycobact., HPV Myélodysplasie, leucémie Protéinose alvéolaire |
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* Exploration de l’explosion oxydative pour le diagnostic de la GCS 1B
– Test au Nitro Blue Tetrazolium (NBT test)
– Etude par dihydrorhodamine (DHR)
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Déficit en complément
Signes communs
– Clinique : infections récurrentes à germes encapsulés, formes graves / invasives
– Biologie : CH50 pour explorer la voie classique (C1-C9) + dosage C3 et C4 1B, AP50 pour la voie alterne (D, H, I, properdine) 1A
| Etio | Transmission | Gène(s) impliqué(s) | Particularités clinico-bio |
|---|---|---|---|
| C2, C3, C4, H, I | Auto. Récessif | ||
| C5 à C9 | Auto. Récessif | Neisseria uniquement | |
| Properdine | X |
Note : le déficit en C1-inhibiteur est à l’origine d’angio-oedème bradykinique et pas d’infections.
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Déficit en cytotoxicité lymphocytaire T et NK
Signes communs
– Syndrome hémophagocytaire = syndrome d’activation macrophagique (SAM) : urgence diagnostique et thérapeutique !
– Biologie : l’immunophénotypage retrouve une augmentation des LyT8 et un excès de LyT activés
| Etio | Transmission | Gène(s) impliqué(s) | Particularités clinico-bio |
|---|---|---|---|
| Lympho-histiocytose familiale (LFH) | Révélation pédiatrique (parfois chez l’adulte) | ||
| Sd de Chediak-Higashi | Granules géantes dans les PN et les cheveux | ||
| XLP type 1 (sd de Purtilo) | MNI sévère ± lymphome B | ||
| XLP type 2 | MNI sévère ± SMG, colite inflammatoire |
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Déficits héréditaires dans d’autres fonctions immunitaires
| Etio | Transmission | Gène(s) impliqué(s) | Particularités clinico-bio |
|---|---|---|---|
| Auto-immune lymphoproliferative syndrome (APLS – 1/60.000) | Fas/Fas-L [Apoptose] | Spléno-hépatoMG, ADP, auto-immunité variable, hypergammaglobulinémie Excès de LyT double-nég (CD4-/8-), augm. Fas-L soluble, IL-10 plasmatique et vitamine B12 |
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| APECED (PEAI type I) | Auto. récessive, parfois dominante | AIRE [Présentation thymique des auto-antigènes] | Auto-immunité poly-endocrinienne, candidose |
| Syndrome IPEX | X | FOXP3 [Lymphocytes T régulateurs (Treg)] | Eczéma + Auto-immunité précoce et sévère chez le garçon |
B ) Causes secondaires (DIS)
Etiologies générales des DIS
– Infections : VIH, rougeole, EBV…
– Cancers : myélome, LLC, tumeurs solides (ex : thymome avec sd de Good)
– Maladies auto-immunes : LES
– Iatrogène : cortico, immunosuppresseurs et biothérapies, chimio cytotoxique, certains anti-épileptiques
– Autres : sd néphrotique, diarrhée exsudative et brûlure (fuite d’Ig), diabète, asplénie, Cushing, dénutrition et insuffisances graves d’organes
Etiologies des déficits secondaires en complément
– C1 et C4 : LES
– C3 : glomérulonéphrite membrano-proliférative
– C4 : peut diminuer par consommation secondairement à un déficit en facteur H ou I
Etiologies des SAM secondaires : survenue à tout âge
– Infection : herpès-virus (EBV/CMV, HHV8), bactéries pyogènes, tuberculose, leishmaniose
– Hémopathie : lymphome non-hodgkinien, Hodgkin EBV+
– Autres : LES, maladie de Still
C ) Synthèse : classification des DI
| Fonction déficitiaire | Etiologies | Présentation | Exploration |
|---|---|---|---|
| DI humoral (45%) – Lymphocytes B (LyB) | DICV Agammaglobulinémie Hyper-IgM |
Début après 6 mois Germes encapsulés : pneumocoque, HIb, méningocoque |
NFS EPP / Dosage pondéral des Ig |
| DI cellulaire (22%) – Lymphocytes T (LyT) | DICS DIC VIH Corticothérapie |
Intracellulaires (mycobactéries, herpès virus) Opportunistes |
NFS EPP / Dosage pondéral des Ig / Immunophénotypage TTL (hors DICS) 1B |
| Phagocytose (17%) – Polynucléaires (PN), monocytes, macrophages | Déficit qualitatif des PN : GCS, syndrome LAD Déficit quantitatif des PN Déficits ciblés (ex : mycobactéries) |
Bactéries pyogènes Champignons filamenteux (aspergillus) |
Déficit qualitatif 1B : étude explosion oxydative (GCS) / chimiotactisme (LAD) Déficit quantitatif : NFS |
| Complément – Asplénie | Splénectomie, drépanocytose, Rxthérapie | Idem LyB, infections invasives, formes graves (sepsis, palu grave…) |
CH50, C3, C4 1B |
| Cytotoxicité – Lymphocytes T8 et NK | Herpès-virus Lymphomes non-hodkiniens Héréditaire |
SAM (urgence!) | Immunophénotypage (excès T8 et T activés) |
2) Orientation diagnostique 1A
A ) Clinique
Quand suspecter un DI héréditaire ?
– En cas de bilan recherchant une cause secondaire négatif chez l’adulte
– Cas familiaux (arbre généalogique +++)
– Infections répétées (> 2 otites ou sinusites ou pneumonies / an *) ou toute infection invasive à germe encapsulé, traitement ATB > 2 mois / an, diarrhée chronique avec perte de poids
– Maladies auto-immunes : cytopénies, atteintes tissulaires
– Cancers : lymphomes non-hodgkiniens (sur EBV ++), Hodgkin, tumeurs solides
– Granulomatose systémique
– Manifestations allergiques
– Cassure staturo-pondérale, retard de chute du cordon ombilical 1B
* Les seuils varient pour les otites chez l’enfant
– Avant 4 ans : > 6-8 otites / an
– 4-5 ans : > 2-4 otites / an
– Après 5 ans : idem adulte
B ) Paraclinique
| Démarche diagnostique chez l’enfant 1B |
|---|
| 1ère intention : hémogramme, dosage pondéral des Ig, sérologies post-vaccinales et imagerie |
| Selon le bilan de 1ère intention – Si anomalie : phénotypage T, B, NK ± TTL si suspicion de DIC et présence de LyT circulants – Absence d’anomalie : étude des fonctions phagocytaires, exploration des sous-classes d’IgG, dosage IgE et frottis sanguin (recherche de signes d’asplénie : corps de Jolly) |
C ) Synthèse
(Non-réalisée)
