Déficit immunitaire

Fiche OD
Une Fiche MedG Orientation Diagnostique
X Fiche non-relue par un tiers, créée le 21 octobre 2019.

ImmunologiePédiatrieGénétique
Fiche réalisée selon le plan OD
Item ECNi 185


Dernières mises à jour
Octobre 2019 : publication (Vincent)
Sources
MG : Informations issues d’une autre fiche MedG, traitant spécifiquement du sujet
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1A : Assim 2e édition 2018 – Déficit immunitaire (référentiel d’immunologie – indisponible en ligne, non-traité dans l’édition 2011)
1B : CNPU 7e édition 2017 – Déficit immunitaire (référentiel de pédiatrie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2015)
Urgences
Etiologiques Cliniques
DICS
SAM
Neutropénie / aplénie fébrile

Définition : insuffisance d’une ou plusieurs fonctions immunologiques. Selon l’étiologie, on distingue 2 types de déficits immunitaires (DI) :
– Déficit Immunitaire Secondaire (DIS) à une pathologie ou prise médicamenteuse
– Déficit Immunitaire Héréditaire (DIH) ou primitif. On recense 350 étiologies pouvant se révéler à tout âge (sauf les DIC, voir infra) mais essentiellement chez l’enfant, après avoir éliminé un DIS chez l’adulte (diagnostic d’élimination).

1) Etiologies 1A

A ) Causes héréditaires (DIH)

  • DI Humoral = lié aux fonctions des lymphocytes B

Signes communs
– Révélation possible à tout âge, mais après 6 mois (protection par les Ac maternels)
– Clinique : infections répétées à bactéries encapsulées
– Biologie : diminution ou disparition des immunoglobulines sériques. Les sous-types d’Ig touchés et la présence de LyB circulants oriente sur l’étiologie.

Etiologie Transmission Gène(s) impliqué(s) Particularités clinico-bio
Agammaglobulinémie Maladie de Bruton X BTK Quasi-absence de LyB circulants
Méningo-encéphalite à entérovirus, atteinte précoce
Autres Auto. récessif  
Sd hyper-IgM Déficit CD40 X [Système de réarrangement BCR] IgM normaux ou hauts, IgG et A effondrés
Opportunistes, atteinte précoce
Déficit CD40L Auto. récessif
Déficit AID Auto. récessif AID (réparation de l’ADN) ADP, auto-immunité, inf. non-opportuniste
DICV (1/25-50.000) 20 gènes connus (mais 90% sans anomalie génétique identifiée!) Hypogamma touchant IgG et A et/ou M sans lymphopénie B
± PolyADP, auto-immunité, diarrhée chronique, granulomatose
Sd hyper-IgE 1B (= sd de Job ou de Buckley) Auto. dominant le plus souvent 0 STAT3 0    
  • DI Cellulaire = lié aux fonctions des lymphocytes T

DI combiné (DIC) : association lymphopénie T et/ou défaut fonctionnel LyT (+ un DI humoral dans l’ataxie-télangiectasie et les déficits en CD40 / CD40L).
– Révélation dans l’enfance les premières années de vie
– Clinique : infections de tous types ± manifestations auto-immunes et néoplasies
– Biologie 1B : Test de Transformation Lymphoblastique (TTL) = de prolifération lymphocytaire.
Prescrit s’il existe des LyT circulants, ce test permet de distinguer un déficit purement humoral d’un DIC en mesurant la capacité de prolifération devant un mitogène (sans immunisation) ou un antigène (nécessite une sensibilisation préalable : vaccin, infection)

Note : on compte > 80 étiologies génétiques aux DIC. Seuls certains DIC syndromiques sont développés dans le tableau ci-dessous.

DI combiné sévère (DICS) : absence de LyT circulant, ± des autres lymphocytes.
– Révélation précoce dans l’enfance dès les premières semaines de vie
– Clinique : infections opportunistes respiratoires et digestives (pneumocystose, BCGite, viroses chroniques), une hypoplasie des tissus lymphoïdes, cassure staturo-pondérale
– Biologie : hémogramme (lymphopénie), immunophénotypage T, B et NK, dosage pondéral des IgG, IgA et IgM

Note : les DICS sont des pathologies sévères imposant de garder l’enfant dans une enceinte stérile en attendant une reconstitution immunitaire (allogreffe de CSH ++). Mais il existe un traitement curatif par thérapie génique pour 2 d’entre eux : les mutations ADA et IL2Rγ.

Etio Transmission Gène(s) impliqué(s) Particularités clinico-bio
DICS (1/50.000) Déficit T, B et NK Auto. récessif ADA [Opportunistes, BCGite, viroses, candidoses]
Déficit T et B Auto. récessif RAG1, RAG2, ARTEMIS
Déficit T et NK X
Auto. récessif
IL2Rγ
JAK3
Déficit T isolé   IL7, IL7-RA ou chaînes CD3
DIC syndromiques Sd de Wiskott-Aldrich X WASP Eczéma, thrombopénie
Ataxie-télangiectasie   ATM Ataxie céréb., télangiectasies
Hypersensib. radiations
Sd de Di George Auto. dom TBX1 (délétion 22q11.2) Embryopathie 3e et 4e arcs branchiaux, DI variable ++
Déficit de coopération LyT-LyB (déficit en CD40 / CD40L)
X
Auto. récessif
[Système de réarrangement BCR] Sd hyper-IgM, opportunistes
  • Déficit en phagocytose

Signes communs
– Clinique : susceptibilité aux bactéries pyogènes et champignons filamenteux (aspergillus) ou déficit ciblé (ex: susceptibilité mendélienne aux mycobactéries)
– Biologie : l’hémogramme révèle les déficits quantitatifs (neutropénie) 1A, des examens ciblés permettent de vérifier l’aspect qualitatif des fonctions phagocytaires 1B

Etio Transmission Gène(s) concerné(s) Particularités clinico-bio
Déficit qualitatif des PN
 
Granulomatose Septique Chronique (GCS) Auto. récessive ou X [Complexe NADPH – explosion oxydative] Révélation précoce
Infections tissulaires, granulomatose disséminée aseptique
Etude de l’explosion oxydative * 1B
Syndrome LAD  Auto. récessive
[Adhésion leucocytaire] Retard de chute du cordon, infections bactériennes et fongiques avec absence de PN altérés, hyperleuco. à PN
Etude du chimiotactisme 1B
Déficit quantitatif des PN Syndrome de Kostmann     Infections cutanées et péri-orificielles Neutropénie isolée
Sd de Shwachman-Diamond Auto. récessive 0 SBDS 0 Neutropénie syndromique : insuff. pancréatique exocrine, retard de croissance 0
Neutropénie cyclique Auto. dominante 0 ELA2 0 Neutropénie 3-6j toutes les 3 semaines
Susceptibilité mendélienne aux mycobactéries (exemple de DI ciblé) MonoMAC syndrome 0 Auto. dominante GATA2 Mycobact., HPV
Myélodysplasie, leucémie
Protéinose alvéolaire

* Exploration de l’explosion oxydative pour le diagnostic de la GCS 1B
– Test au Nitro Blue Tetrazolium (NBT test)
– Etude par dihydrorhodamine (DHR)

  • Déficit en complément

Signes communs
– Clinique : infections récurrentes à germes encapsulés, formes graves / invasives
– Biologie : CH50 pour explorer la voie classique (C1-C9) + dosage C3 et C4 1B, AP50 pour la voie alterne (D, H, I, properdine) 1A

Etio Transmission Gène(s) impliqué(s) Particularités clinico-bio
C2, C3, C4, H, I Auto. Récessif    
C5 à C9 Auto. Récessif   Neisseria uniquement
Properdine X  

Note : le déficit en C1-inhibiteur est à l’origine d’angio-oedème bradykinique et pas d’infections.

  • Déficit en cytotoxicité lymphocytaire T et NK

Signes communs
– Syndrome hémophagocytaire = syndrome d’activation macrophagique (SAM) : urgence diagnostique et thérapeutique !
– Biologie : l’immunophénotypage retrouve une augmentation des LyT8 et un excès de LyT activés

Etio Transmission Gène(s) impliqué(s) Particularités clinico-bio
Lympho-histiocytose familiale (LFH)     Révélation pédiatrique (parfois chez l’adulte)
Sd de Chediak-Higashi     Granules géantes dans les PN et les cheveux
XLP type 1 (sd de Purtilo)     MNI sévère ± lymphome B
XLP type 2     MNI sévère ± SMG, colite inflammatoire
  • Déficits héréditaires dans d’autres fonctions immunitaires
Etio Transmission Gène(s) impliqué(s) Particularités clinico-bio
Auto-immune lymphoproliferative syndrome (APLS – 1/60.000)   Fas/Fas-L [Apoptose] Spléno-hépatoMG, ADP, auto-immunité variable, hypergammaglobulinémie
Excès de LyT double-nég (CD4-/8-), augm. Fas-L soluble, IL-10 plasmatique et vitamine B12
APECED (PEAI type I) Auto. récessive, parfois dominante AIRE [Présentation thymique des auto-antigènes] Auto-immunité poly-endocrinienne, candidose
Syndrome IPEX X FOXP3 [Lymphocytes T régulateurs (Treg)] Eczéma + Auto-immunité précoce et sévère chez le garçon

 

B ) Causes secondaires (DIS)

Etiologies générales des DIS
– Infections : VIH, rougeole, EBV
– Cancers : myélome, LLC, tumeurs solides (ex : thymome avec sd de Good)
– Maladies auto-immunes : LES
– Iatrogène : cortico, immunosuppresseurs et biothérapies, chimio cytotoxique, certains anti-épileptiques
– Autres : sd néphrotique, diarrhée exsudative et brûlure (fuite d’Ig), diabète, asplénie, Cushing, dénutrition et insuffisances graves d’organes

Etiologies des déficits secondaires en complément
– C1 et C4 : LES
– C3 : glomérulonéphrite membrano-proliférative
– C4 : peut diminuer par consommation secondairement à un déficit en facteur H ou I

Etiologies des SAM secondaires : survenue à tout âge
– Infection : herpès-virus (EBV/CMV, HHV8), bactéries pyogènes, tuberculose, leishmaniose
– Hémopathie : lymphome non-hodgkinien, Hodgkin EBV+
– Autres : LES, maladie de Still

C ) Synthèse : classification des DI

Fonction déficitiaire Etiologies Présentation Exploration
DI humoral (45%) – Lymphocytes B (LyB) DICV
Agammaglobulinémie
Hyper-IgM
Début après 6 mois
Germes encapsulés : pneumocoque, HIb, méningocoque
NFS
EPP / Dosage pondéral des Ig
DI cellulaire (22%) – Lymphocytes T (LyT) DICS
DIC
VIH
Corticothérapie
Intracellulaires (mycobactéries, herpès virus)
Opportunistes
NFS
EPP / Dosage pondéral des Ig / Immunophénotypage
TTL (hors DICS) 1B
Phagocytose (17%) – Polynucléaires (PN), monocytes, macrophages Déficit qualitatif des PN : GCS, syndrome LAD
Déficit quantitatif des PN
Déficits ciblés (ex : mycobactéries)
Bactéries pyogènes
Champignons filamenteux (aspergillus)
Déficit qualitatif 1B : étude explosion oxydative (GCS) / chimiotactisme (LAD)
Déficit quantitatif : NFS
Complément – Asplénie Splénectomie, drépanocytose, Rxthérapie Idem LyB, infections invasives, formes graves (sepsis, palu grave…)

CH50, C3, C4 1B
AH50

Cytotoxicité – Lymphocytes T8 et NK Herpès-virus
Lymphomes non-hodkiniens
Héréditaire
SAM (urgence!) Immunophénotypage (excès T8 et T activés)

2) Orientation diagnostique 1A

A ) Clinique

Quand suspecter un DI héréditaire ?
– En cas de bilan recherchant une cause secondaire négatif chez l’adulte
– Cas familiaux (arbre généalogique +++)
– Infections répétées (> 2 otites ou sinusites ou pneumonies / an *) ou toute infection invasive à germe encapsulé, traitement ATB > 2 mois / an, diarrhée chronique avec perte de poids
– Maladies auto-immunes : cytopénies, atteintes tissulaires
– Cancers : lymphomes non-hodgkiniens (sur EBV ++), Hodgkin, tumeurs solides
– Granulomatose systémique
– Manifestations allergiques
– Cassure staturo-pondérale, retard de chute du cordon ombilical 1B

* Les seuils varient pour les otites chez l’enfant
– Avant 4 ans : > 6-8 otites / an
– 4-5 ans : > 2-4 otites / an
– Après 5 ans : idem adulte

B ) Paraclinique

Démarche diagnostique chez l’enfant 1B
1ère intention : hémogramme, dosage pondéral des Ig, sérologies post-vaccinales et imagerie
Selon le bilan de 1ère intention
– Si anomalie : phénotypage T, B, NK ± TTL si suspicion de DIC et présence de LyT circulants

– Absence d’anomalie : étude des fonctions phagocytaires, exploration des sous-classes d’IgG, dosage IgE et frottis sanguin (recherche de signes d’asplénie : corps de Jolly)

C ) Synthèse

(Non-réalisée)




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