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Dyskératose héréditaire

Fiche MGS
Une Fiche MedG Maladie et Grand Syndrome
X Fiche non-relue par un tiers, créée le 04/05/21.

Dernières mises à jour
Mai 2021 : création de la fiche (Beriel)
Sources utilisées dans cette fiche
MG : Informations issues d’une autre fiche MedG, traitant spécifiquement du sujet
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
2 :  Dyskératose congénitale (Fiche de synthèse - Thérapeutique dermatologique, 2016)

1) Généralités 2 

Déf : la dyskératose héréditaire (DH) est un syndrome d'insuffisance médullaire héréditaire, très hétérogène sur les plans clinique et génétique. 

Note : depuis sa description initiale, le groupe de maladies désigné par le terme "dyskératose héréditaire" s'est considérablement agrandi. On parle désormais fréquemment de "téloméropathies" ou de "syndromes de raccourcissement télomérique"

Pathogénie
- La DH est provoquée par des mutations au niveau de 10 gènes codant pour des composants protéiques du complexe télomérase ou des composants stabilisateurs des télomères 
 . DKC1 (dyskérine) ⇒ dysfonctionnement de la protéine nucléolaire dyskérine (impliquée dans le maintien de l'intégrité des télomères et la biogenèse des ribosomes.
 . TERC (composant ARN de la ttélomérase)
 . TERT (transcriptase inverse de la télomérase)
 . NHP2 (NHP2 ribonucleoprotein) 
 . NOP10 (nucleolar protein 10)
 . TINF2 (TERF1-interacting nuclear factor 2)
 . USB1
 . TCAB1
 . CTC1
 . RTEL1 (Regulator of Telomere Elongation Helicase 1
- Ces mutations, 
  ⇒ raccourcissement prématuré des télomères et sénescence réplicative aboutissant à l'épuisement prématuré des cellules souches et à une dégénérescence tissulaire et donc,
  ⇒ apparition de signes de vieillissement prématuré et risque plus élevé de développement de cancers
- Ces anomalies de la biologie des télomères affectent les capacités de renouvellement des cellules souches hématopoïétiques 
  ⇒ insuffisance médullaire 

L'affection se transmet selon trois formes 
 - liée à l'X
 - autosomique dominante
 - autosomique récessive

Épidémiologie 
- Affection rare
 . incidence de la DH classique = 1 personne/1000000

2) Diagnostic 2 

Clinique Paraclinique
Variables
DH classique : triade cutanéo-muqueuse
Mesure des télomères

A ) Clinique

  • Anamnèse

Terrain
Notion d'antécédents familiaux 

Facteurs favorisants 
- Rayons UV
- Tabagisme, Alcoolisme 
- Alimentation 
- Autres facteurs environnementaux 

  • Examen physique

DH classique et initiale 
- Triade cutanéo-muqueux 
 . dystrophie des ongles : présence de stries et de fissures longitudinales puis réduction de taille voire absence totale des ongles
 . leucoplasie des muqueuses : manifestation pathognomonique (80% des patients) ; implique la muqueuse buccale, la langue et l'oropharynx)
 . pigmentation de la peau : habituellement réticulée ; répartie au niveau du visage, du cou, du tronc et des bras. Peut atteindre l'ensemble du corps.

Autres manifestations cutanées 
- Perte précoce de cheveux 
- Apparition prématurée de cheveux blancs 
- Hyperkératose palmo-plantaire 
- Hyperhidrose 
- Adermatoglyphie 
- Acrocyanose 

Atteintes médullaires
- Variables, allant de l'absence d'altération à une aplasie de sévérité variable (selon le stade de la maladie)
- Cytopénie périphérique d'une ou plusieurs lignées (90% des cas)
 . thrombopénie au début 
 . puis insuffisance médullaire sévère (80% des patients présentent ces signes avant l'âge de 30 ans ; peut apparaître avant les manifestations cutanéo-muqueuses classiques)

Fibrose pulmonaire progressive :10-15% des patients atteints de la maladie

Maladies hépatiques 
- Cirrhose 
- Hypertension portale non cirrhotique 

Autres anomalies somatiques impliquant
- épithéliums oculaires 
- système neurologique, squelettique, dentaire et gastro-intestinal 
- appareil génito-urinaire 

Formes cliniques 
Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson
- Apparition des symptômes au cours de la première année de vie 
- Grande variété d'anomalies physiques et immunologiques
 . microcéphalie
 . hypoplasie du cervelet
 . retard de croissance et du développement 
 . dysmorphies faciales 
 . déficit immunitaire 
 . aplasie médullaire 

Dyskératose congénitale cryptique : pas d’anomalie nette en dehors de l’insuffisance médullaire

Syndrome de Revesz
- Jeunes enfants 
- Aplasie médullaire 
- Rétinopathie exsudative bilatérale 
- Calcification intracrâniennes 
- Retard de croissance intra-utérin 
- Manifestations cutanéo-muqueuses classiques de l'affection 

B ) Paraclinique

Mesure de la longueur des télomères 
- si télomères très courts (< 1er centile) : réaliser analyse génétique (recherche de gènes impliqués dans la DH)

Analyse génétique (test portant sur les mutations génétiques associées à la DC) : positif dans 50% des cas 

C ) Diagnostic différentiel

Devant la dyskératose congénitale cryptique 
- anémie aplastique 
- syndrome myélodysplasique 
- autres d'insuffisance médullaire 

3) Evolution 2

A) Histoire naturelle

L’espérance de vie varie de la petite enfance à la septième décennie.

B) Complications 

- Complications de l'insuffisance médullaire 
 . risque accru d'hémorragies 
 . risque accru d'infections opportunistes 
 . apparition d'une myélodysplasie (une ou plusieurs lignées)
 . leucémie 
- Complications pulmonaires (10-15%)
- Cancers (10%)
 . carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou 
 . cancers cutanés 
 . cancer ano-rectal 
 . lymphome de Hodgkin
 . carcinome bronchique 
 . cancers du système génito-urinaire 
 . cancer du pancréas 
- Complications d'une greffe de cellules souches hématopoïétique 
 . insuffisance respiratoire 
 . complications hépatiques sévères 

4) PEC 2

A ) Traitement 

Le traitement est multi-systémique 

Traitement de l'insuffisance médullaire 
- Androgènes (50-70% des patients y répondent)
 . oxymétholone : utilisation limitée chez la femme (masculinisante +++)
 . danazol : moins d'effets secondaires masculinisants 
 . ne pas associer de facteurs de croissance comme le G-CSF ou l’érythropoïétine aux androgènes : risques de péliose et de rupture spléniques
- Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) 
 . option pour les patients atteints de DC ne répondant pas aux androgènes
 . traitement de conditionnement à base de Fludarabine recommandé (réduction des complications)

Prise en charge des cancers 
- La prise en charge dépend du type de cancer
- Tenir compte du certains aspect liés à la DH 
 . fragilité de l'ADN
 . réduction des doses médicamenteuses pour éviter une toxicité organique 
 . maladie hépatique
 . etc.

Prise en charge de l'atteinte pulmonaire 
- Arrêt du tabac
- Traitement médical difficile dans les cas sévères : envisager une greffe de poumon

Prise en charge de l'atteinte cutanée 
- Eviction solaire 
- Soins de la peau 
 . dermatite faciale : Pimécrolimus topique
 . leucoplasiue buccale : trétinoïne à 0.1%
- Acitrétine à faible dose : efficace sur la peau et les ongles

Prise en charge des maladies hépatiques 
- Réduire au maximum la consommation d'alcool
- Surveillance stricte de tous les traitements médicamenteux 

B ) Prévention

- Modification du mode de vie 
 . réduire la consommation d'alcool et de tabac 
 . réduire l'exposition au soleil et aux rayons UV en cabine
 . éviter d'exercer les métiers exposant à des substances chimiques dangereuses 
- Surveillance biologique fréquente et biopsie des zones suspectes (sites de leucoplasie ++)

 

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Dyskératose congénitale (Fiche de synthèse - Thérapeutique dermatologique, 2016)

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