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Pemphigus

Fiche MGS
Une Fiche MedG Maladie et Grand Syndrome
X Fiche non-relue par un tiers, créée le 20/05/21.

Dernières mises à jour
Mai 2021 : création de la fiche (Beriel)
Sources utilisées dans cette fiche
MG : Informations issues d’une autre fiche MedG, traitant spécifiquement du sujet
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : CEDEF - Dermatoses bulleuses auto-immunes (Réf. de Dermatologie - 2017)
2 :  Maladies bulleuses auto-immunes : Pemphigus (Guide maladie chr. - HAS, 2018)
3 : Pemphigus (Fiche de synthèse - Thérapeutique dermatologique, 2009)

1) Généralités 1

Déf 2 : maladie bulleuse auto-immune intra-épidermique et/ou intra-épithéliale  

Physiopathologie 2 
- Autoanticorps dirigés contre la desmogléine 1 (Dsg1, pemphigus superficiel) et/ou desmogléine 3 (Dsg 3, pemphigus vulgaire), protéines transmembranaires constitutives des desmosomes 
- Ces anticorps sont responsables de l'acantholyse et du clivage intra-épidermique 1

Épidémiologie : affection rare : 1-2 cas / million d'habitants / an en France 

Types 
On distingue 
- Pemphigus vulgaire (PV) ou profond : le clivage est profond, supra-basal 
- Pemphigus superficiels (PS) : clivage superficiel, sous-corné 
- Pemphigus paranéoplasique (PPN)

Etiologies  
- Peuvent être déclenchés par des médicaments contenant un groupe thiol 
 . D-pénicillamine
 . Captopril 
 . Thiopronine 
 . Pyrithioxine 
- Autres molécules 
 . Piroxicam 
 . bêtabloquants 
 . phénylbutazone 
 . rifampicine 

2) Diagnostic 2  

Clinique Paraclinique
Lésions bulleuses et érosives Immunofluorescence directe (IFD)
Anticorps sériques antipeau 
Anticorps anti-desmogléines 1 et 3

A ) Clinique

  • Anamnèse

Facteurs favorisants 
- Alimentation riche en ail ou en oignon 
- Evènements de vie traumatisants 

Signe fonctionnel
- ± prurit 
- ± douleurs 3

  • Examen physique

Pemphigus vulgaire (profond) 
- Débute par des lésions muqueuses ++
 . atteinte buccale : érosions douloureuses, traînantes, pouvant gêner l'alimentation
 . atteinte génitale et oculaire (moins fréquentes que l'atteinte buccale)
 . érosions œsophagiennes et rectales 
- Atteinte cutanée (plusieurs semaines ou plusieurs mois après les érosions muqueuses) 
 . bulles flasques à contenu clair 
 . siège en peau non érythémateuse
 . laisse place rapidement à des érosions post-bulleuses cernées par une collerette épidermique 
 . lésions pouvant être localisées ou généralisée 
 . distribution : localisées ou généralisées, prédomine aux points de pression, dans les grands plis, sur le visage et le cuir chevelu, de même qu'au niveau des extrémités. 
- Signe de Nikolsky  (décollement provoqué par le frottement cutané) : en peau péri-bulleuse  et ± en peau saine
- Atteinte unguéale 
- Forme clinique : pemphigus végétant (évolution végétante des lésions et disposition en regard des grands plis)

Pemphigus superficiel (PS) 
- Regroupe le pemphigus séborrhéique et le pemphigus foliacé Note TEST 1La source "Thérapeutique dermatologique" définit plutôt 4 variantes : séborrhéiques, érythémateux, foliacés et herpétiformes..
- Atteinte cutanée 
 . bulles très fugaces remplacées par des lésions squamo-croûteuses
 . topographie :  zones séborrhéques (thorax, visage, cuir-chevelu, région interscapulaire) pour le pemphigus séborrhéique ; localisation diffuse dans le pemphigus foliacé
- Pas d'atteinte muqueuse 
- Signe de Nikolsky positif 
- Forme sévère : tableau d'érythrodermie squameuse 

Pemphigus paranéoplasique (PNP)
- Contexte de prolifération maligne notamment hémopathie lymphoïde (lymphome non Hodgkinien), thymome ou maladie de Castelman 
- Atteinte muqueuse 
 . initiale parfois isolée
 . érosions traînantes et douloureuses donnant lieu à une dysphagie
 . atteinte conjonctivale : conjonctivite pseudomembraneuse 
 . atteinte génitale 
 . atteinte du pharynx, fosses nasales, muqueuses œsophagienne et intestinale 
- Atteinte cutanée polymorphe 

B ) Paraclinique

Histologie 
- Prélèvement cutané contenant une bulle intacte et récente 
- Montre une acantholyse avec clivage intra-épidermique supra basal (pemphigus vulgaire) ou dans la couche granuleuse (pemphigus superficiels)
- La présence de kératinocytes nécrotiques et un dépôt associé d'IgG linéaire sur la jonction dermo-épidermique : suspicion d'un forme paranéoplasique +++ 

Immunofluorescence directe (IFD) 
- Prélèvement cutané en peau péri-bulleuse 
- Mise en évidence de dépôts d'IgG et de C3 à la surface des kératinocytes prenant un aspect en "résille" ou en "maille de filet" dans les cas de pemphigus superficiel. 
 . ces dépôts sont parfois associés à des dépôts linéaires d'IgG et parfois de C3 le long de la jonction dermo-épidermique, évocateurs de pemphigus paranéoplasique

Immunofluorescence indirecte : Recherche d'anticorps anti-épiderme/anticorps anti-substance intercellulaire 

Test ELISA 
- Recherche d'anticorps anti-desmogléine 1 (pemphigus superficiel et pemphigus vulgaire avec lésions cutanées) 
- Recherche anti-desmogléine 3 (pemphigus vulgaire avec lésions muqueuses) 

C ) Diagnostic différentiel 0

Devant les lésions bulleuses : autres dermatoses bulleuses 

Devant le pemphigus paranéoplasique 3
- Eruption lichénoïde 
- Erythème polymorphe 

3) Evolution 3

- Retentissement fonctionnel grave des lésions muqueuses buccales, ORL, génitales et anales
- Surinfection des érosions (herpès virus +++) 
- Complications iatrogènes (immunosuppresseurs et/ou corticoïdes)
 . infections systémiques (germes opportunistes inclus) : mortalité liée aux infections +++ avec risque de décès estimé à 5-10% dans les 1ères années d'évolution
 . morbidité associée aux fortes doses de corticoïdes invalidante ++ : myopathie, diabète, ostéonécrose, ostéoporose, etc.

4) PEC 2

A ) Bilan initial

bilan
Evaluation clinique 
- Etendue des lésions cutanées et muqueuses 
- Nombre de muqueuses atteintes 
- Evaluer la gêne fonctionnelle (dysphagie, perte de poids) 
Paraclinique (selon le point d'appel)
- Electrophorèse des protéines (suspicion de PNP)
- Panoramique dentaire systématique si atteinte buccale 
- Epreuves fonctionnelles respiratoires (si diagnostic de PNP)
- Scanner abdomino-pelvien-thoracique (si diagnostic de PNP)
- Fibroscopie digestive haute 
- Coloscopie, anuscopie 

B ) Traitement

  • Pemphigus peu sévères

- Pemphigus superficiel peu étendu (lésions cutanées < 5% de surface corporelle)
- Pemphigus vulgaire avec atteinte buccale peu étendue et lésions cutanées modérées (< 5%)
- Score PDAI < 15

Pemphigus superficiel 
En 1ère intention
- Dapsone 
 . début à 50-100 mg/jour puis adaptation de la posologie (selon la tolérance et la réponse clinique) 
 . souvent associée aux dermocorticoïdes 
Ou
- Dermocorticoïdes : les dermocorticoïdes de niveau d'activité fort (propionate de clobetasol) peuvent rarement être utilisés seuls dans les formes très pauci-lésionnelles et lorsque les taux d'Ac circulants sont très faibles ou nuls

Ou
- En cas d'évolution supérieur 3-6 mois et d'impact significatif sur la qualité de vie 
 . rituximab seul : 1g à J0 et J14 ou en association à une corticothérapie générale (prednisolone 0.5 mg/kg/jour) puis décroissance rapide avec pour objectif un sevrage en 3-4 Mois 
 . en cas d'IMC < 18.5 kg/mou > 30 kg/m2 : 375 mg/m/ semaine pendant 4 semaines 

Ou
- Protocole de "lever faible"
 . 1ère année : mycophénolate mofétil 2g/jour (accord professionnel) ou azathioprine 100 mg/jour et prednisone 40 mg 1j/2
 . 2e année : maintien inchangé du mycophénolate mofétil ou de l'azathioprine et baisse progressive de la prednisone (10-15% toutes les semaines pendant 1 an) avec arrêt en fin de 2è année
 . 3e année : diminution de l'immunosuppresseur (de moitié à 6 mois) puis arrêt à la fin de la 3è année

Ou
- Corticothérapie générale : prednisone 1mg/kg/jour

Pemphigus vulgaire 
- Dermocorticoïdes : les dermocorticoïdes de niveau d'activité fort (propionate de clobetasol) peuvent rarement être utilisés seuls dans les formes très pauci-lésionnelles et lorsque les taux d'Ac circulants sont très faibles ou nuls

Ou
- Rituximab seul : 1g à J0 et J14 ou en association à une corticothérapie générale (prednisolone 0.5 mg/kg/jour) puis décroissance rapide avec pour objectif un sevrage en 3-4 mois

Ou
- Protocole de "lever faible" (voir plus haut)

Ou
- Corticothérapie générale : prednisolone 1mg/kg/jour 

  • Pemphigus modérés à sévères

- Atteinte muqueuse 
 . pluri-muqueuse : ORL, ophtalmologique, œsophagienne, génitale, anale 
 . buccale étendue ou dysphagie intense ayant entraîné une perte de poids 
 . et/ou atteinte cutanée > 5% de la surface corporelle 
- Pemphigus modérés : score de PDAI > 15 et ≤ 45
- Pemphigus sévères : score PDAI > 45

En 1ère intention
- Rituximab : 1g à J0 et J14 associé à une corticothérapie générale (prednisone 1mg/kg/jour) suivi d'une décroissance progressive avec pour objectif un sevrage à 6 mois
- En cas d'IMC < 18.5 kg/mou > 30 kg/m2 : 375 mg/m/ semaine pendant 4 semaines 
Note : le rituximab sera employé seul (ou avec dermocorticoïdes) en cas de contre-indication absolue ou relative à la corticothérapie générale. 

Ou 
- Corticothérapie générale seule (prednisone 1-1.5 mg/kg/jour) ou d'emblée associée à un immunosuppresseur conventionnel 
- Recommandations sur le choix de l'immunosuppresseur 
. mycophénolate mofétil (2g/jour, accord professionnel) ou 
. azathioprine (1-3 mg/kg/jour) ou
. methotrexate (15-25 mg/semaine, accord professionnel) 
. le cyclophosphamide en bolus ou per os (voie orale) n’est pas recommandé en 1ère intention du fait de nombreux effets secondaires.
 . en cas de pemphigus associé à un cancer (pemphigus paranéoplasique ou autre type de pemphigus PV ou PS), l’utilisation du rituximab est envisageable après concertation avec les oncologues

Traitement d'entretien après une cure de rituximab
- Au 6è mois après la 1ère cure (M6)
 . en cas de rémission incomplète clinique : 1g en une seule perfusion ou 1g à J0 et J14. La décision de réaliser une ou 2 perfusions se basera sur la sévérité clinique initiale du pemphigus, l'intensité des lésions résiduelles et sur le taux d'ac circulants à M6
 . en cas de rémission complète clinique : intérêt d'une perfusion non montré actuellement. Possibilité de réaliser une perfusion de 500 mg ou 1g (selon la sévérité initiale et le taux d'anticorps circulants)
- A M12 et M18 
 . chez les malades en rémission complète : 500 mg en une seule perfusion à M12 et une autre à M18 

  • Traitements associés

Traitement locaux (en association aux traitements systémiques) 
Soins locaux cutanés
- Utilisation de bains contenant des antiseptiques (3-4 bouchons pour baignoire) et/ou de l'amidon de blé (une ou deux poignées pour une baignoire) est recommandée 
- Les lésions érosives sont habituellement traitées par des applications de dermocorticoïdes 
- Les lésions érosives étendues peuvent être couvertes par des pansements utilisant différents types de compresses/pansements protecteurs (interfaces, hydrocellulaires, pas de pansements collants)
 . pas de pansement adhérents pour réduire la surinfection, les douleurs et faciliter la cicatrisation 

Traitement locaux pouvant être appliqués sur la muqueuse buccale 
Uniquement sur lésions accessibles 
- Préparation magistrale avec une corticothérapie locale de niveau 1 (clobétasol propionate ou dipropionate de bethaméthasone) associée à de l'Orabase® à appliquer directement sur les lésions 
- Clobetasol gel 
- Bains de bouche avec prednisolone effervescent ou betamethasone délitable (Célestène ®)
- Injections locales de corticoïdes (à discuter sur des lésions récalcitrantes de la muqueuse jugale ; situation exceptionnelle)
Note : on peut y associer des bains de bouche antiseptiques et des bains de bouche ou des gels contenant un anesthésique local. 

Autres traitements associés
- Antalgiques 
- Prise en charge nutritionnelle 
- Mesures associées à la corticothérapie prolongée 
 . régime sans sel, pauvre en glucides et lipides 
 . supplémentation en calcium, vitamine D
 . supplémentation en potassium à adapter à l'ionogramme sanguin 
 . biphosphonates après réalisation d'un panoramique dentaire

Dosage des anticorps circulants à faire au début, M3, M6 (avant arrêt
de la corticothérapie générale) puis tous les 6 mois ou en cas de
rechute

C) Suivi

suivi
Rythme des consultations 
- suivi au minimum hebdomadaire jusqu'au contrôle clinique de la maladie
- puis mensuel pendant les 3 mois suivants 
- puis bimestriel ou trimestriel jusqu'à l'arrêt du traitement 
Examen clinique 
- Précise si la maladie est contrôlée cliniquement (peau et muqueuses)
- Recherche des effets indésirables liés au traitement 
 . diabète, déséquilibre tensionnel, décompensation cardiaque (corticothérapie) 
 . troubles respiratoires, signes cliniques d'anémie (méthotrexate) 
 . infections notamment respiratoires (corticothérapie, immunosuppresseurs)
 . troubles psychiques, myopathie, fragilité osseuse, glaucome, cataracte, etc.
Paraclinique 
- Surveillance de l'activité de la maladie 
 . dosage des anticorps circulants à faire au début, M3, M6 (avant arrêt de la corticothérapie générale) puis tous les 6 mois ou en cas de rechute
- Surveillance du traitement

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CEDEF - Dermatoses bulleuses auto-immunes (Réf. de Dermatologie - 2017)
Pemphigus (Fiche de synthèse - Thérapeutique dermatologique, 2009)

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Maladies bulleuses auto-immunes : Pemphigus (Guide maladie chr. - HAS, 2018)

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