Infection génitale à HPV et lésions pré-cancéreuses du col de l’utérus

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Fiche réalisée selon le plan MGS
Items ECNi 158 et 297


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Sommaire

1) Généralité 1A

Déf : infection génitale liée au papillomavirus humain HPV. Cette infection est principalement une IST, mais il existe d’autres modes de transmission. 1A Elle a la particularité d’être constamment associée aux lésions pré-cancéreuses et cancéreuses du col de l’utérus. 1C

Les autres infections à HPV, et l’évolution des lésions au stade cancéreux sont traités dans des fiches distinctes.

Physiopathologie : les HPV persistants dans l’organisme sont responsables de proliférations épithéliales, bénignes ou malignes pour certains types

Epidémiologie
– Prévalence de l’infection = 40 % chez les jeunes femmes européennes, maximale à 16-25 ans, prévalence des condylomes = 5 % en dessous de 25 ans 1A, > 70% de la population infectée au moins 1 fois au cours de sa vie 1C
– Transmission sexuelle ++, ou autre : linges humides, accouchement

Virologie :
– > 120 génotypes différents, 40 à tropisme génital préférentiel 1C
– HPV à bas risque oncogène (6 et 11 ++) : 90 % des condylomes 1A
– HPV à haut risque oncogène (16 et 18 ++) : lésions pré-cancéreuses 1A

Note : les condylomes sont donc le plus souvent le fait de HPV à bas risque, mais la co-infection avec différents génotypes est très fréquente, justifiant une surveillance rapprochée

2) Diagnostic

Clinique Paraclinique
Condylomes Dépistage CIN : FCV  / examen proctologique
Diagnostic CIN : colposcopie + biopsie

A ) Clinique

  • Terrain / FdR 1C

Début d’activité sexuelle +++
Age jeune de premier rapport, nombre de partenaires sexuels

  • Condylomes 1A

Les condylomes (= verrues génitales) sont des proliférations cutanées ou muqueuses bénignes, toujours liés à HPV.

Ils sont classiquement acuminés (« crêtes de coq », masses charnues hérissées de verrucosités kératosiques) ou plans (macules rosées isolées / en nappe / mosaïques). Les condylomes plans, difficiles à voir à l’oeil nu, sont mieux visualisés par l’application d’acide acétique.

Siège :
– Chez la femme : cervical, vulvaire multifocal (vagin, périnée, région péri-anale)
– Chez l’homme : face interne du prépuce, sillon balano-préputial, parfois gland et fourreau de la verge, urètre (méat ++, versant intra-urétral)

  • Formes particulières 1A

Liées aux HPV à bas risque (6 et 11)
– Condylomes géants de Buschke-Loewenstein : forme rare d’aspect tumoral mais bénigne
– Papillomatose laryngée juvénile : transmission mère-enfant à l’accouchement

Liée aux HPV à haut risque (16 et 18) : papulose bowénoïde
– Terrain : adulte jeune (< 30 ans)
– Lésions papuleuses isolées ou confluentes, roses ou brunâtres, à surface lisse ou mammelonnée, parfois squameuse ou kératosique
– Dysplasie sévère, risque de dégénérescence variable mais généralement faible (surveillance)

B ) Paraclinique 1B

Pré-requis histologiques

Anatomie physiologique du col cervical 1C

La zone de jonction squamo-cylindrique, séparant l’épithélium de l’exocol (malpighien) de l’épithélium de l’endocol (glandulaire), est hormono-dépendante, sa localisation change avec l’âge.

On parle d’ectropion ou d’éversion pour désigner la prolifération physiologique de muqueuse cylindrique sur l’exocol pendant la puberté, la grosseses ou sous traitement progestatif. Après la ménopause, la jonction se rétracte dans le canal endocervical. La zone de jonction est donc une surface dynamique de transformation (métaplasie), propice au développement des HPV.

Terminologie 1B
– Koïlocytes : cellules évocatrices d’infection HPV au FCV ou à la biopsie, avec clarification périnucléaire du cytoplasme et parfois binucléation
– Néoplasie intra-épithéliale cervicale (CIN) : lésion pré-cancéreuse malpighienne ne dépassant pas la membrane basale (MB), c’est-à-dire non-infiltrante
– Adénocarcinome in situ (AIS) 1C : lésion pré-cancéreuse glandulaire, 90 % sont HPV-induits (HPV-18 ++)
– Carcinome micro-invasif du col : infiltration du chorion, foyer < 5mm en profondeur et < 7mm en largeur
– Carcinome invasif du col : infiltration du chorion, foyer > 5mm en profondeur ou > 7mm en largeur (cf. lésions cancéreuses du col de l’utérus pour ces 2 derniers)

  • Dépistage des CIN : frottis cervico-vaginal (FCV)

Indications
– Dépistage national : cytologie tous les 3 ans après 2 FCV normaux à 1 an d’intervalle, chez toutes les femmes de 25 à 65 ans (en pratique, dès le début de l’activité sexuelle) 1B
– Test HPV : si ASC-US ou AGC initial (mais pas LSIL), ou au choix avec la cytologie en cas de normalisation d’une cyto- ou histologie initialement anormale 2
– Double immunomarquage p16 / Ki67 : optionnel pour toutes les femmes en cas de LSIL initial, et les femmes < 30 ans en cas d’ASC-US initial 2
– Surveillance cytologique rapprochée à 12 mois si double-immunomarquage négatif, après normalisation d’une cyto- ou histologie initialement anormale, ou en cas de lésions cyto-histologiques de bas grade concordantes 2
– Retour à une surveillance tous les 3 ans si test HPV négatif 2

Techniques
– Frottis conventionnel (= de Papanicolaou) : prélèvement d’exo- et d’endocol par spatule ou brosse, étalement et fixation immédiate sur lame
– Frottis en milieu liquide (= monocouche) :  prélèvement d’exo- et d’endocol par une brosse adaptée, mise en suspension dans un flacon avec possibilité de recherche d’HPV oncogène (test HPV) 1A, 1B, 2 et de double immunomarquage p16/Ki67 2 (ce marqueur dépiste de manière spécifique les infections transformantes de l’épithélium malpighien du col 0)

Interprétation (système de Bethesda, 2001) : pour un prélèvement de qualité satisfaisante (2 types cellulaires, non-hémorragique, bien étalé…)

Système de Bethesda
Normal ou modifications cellulaires bénignes Frottis normal
Frottis inflammatoire
Présence éventuelle d’agents pathogènes hors HPV (trichomonas, candida, HSV)
Anomalie des cellules malpighiennes ACS = atypie des cellules malpighiennes (+ correspondance histologique)
– ASC-US = ACS de signification indéterminée (non-néoplasique 80 %, CIN1 15 %, CIN2 5 %)
– ACS-H = ACS ne permettant pas d’exclure une HSIL (CIN2 ou 3 40%)

LSIL = lésion malpighienne intra-épithéliale de bas grade
HSIL = lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade
Présence d’éléments faisant suspecter un processus invasif

Anomalie des cellules glandulaires Atypies des cellules glandulaires (AGC)
– Endocervicales, endométriales ou sans précision
– En faveur d’une néoplasie endocervicale ou sans précision

Adénocarcinome endocervical in situ (AIS)
Adénocarcinome
Autres : cellules endométriales chez la femme > 40 ans

± Examen proctologique : à réaliser si lésions anales en particulier hommes homosexuels, même valeur que le FCV 0

  • Diagnostic des CIN : colposcopie et biopsie

Indications 2
– LSIL, HSIL ou ACS-H au frottis
– Test HPV ou immunomarquage p16/Ki67 positif
– Répéter le FCV et la colposcopie à 6 mois en cas de discordance cyto-histologique (cytologie ASC-H, HSIL ou AGC + histologie de bas grade)

Techniques : examen sans préparation (± filtre vert pour l’observation des vaisseaux 1C) et avec application de…
– Acide acétique : blanchiment des zones malpighiennes anormales (acidophilie 1C)
– Lugol : absence de coloration brune des zones malpighiennes anormales (zones iodo-négatives)

Interprétation : grades CIN (classification OMS, 2004) : la colposcopie est jugée satisfaisante si la jonction est vue, les biopsies sont orientées sur la jonction et les zones blanches ou iodo-négatives

Grade CIN Critères morphologiques
CIN 1 : néoplasie intra-épithéliale cervicale de grade 1 (bas grade) Anomalies architecturales et morphologiques du 1/3 inférieur de l’épithélium, respect de la MB
CIN 2 : néoplasie intra-épithéliale cervicale de grade 2 (haut grade) Anomalies architecturales et morphologiques entre 1/3 et 2/3 de l’épithélium, respect de la MB
CIN 3 : néoplasie intra-épithéliale cervicale de grade 3 (haut grade) Anomalies architecturales et morphologiques dépassant 2/3 de l’épithélium, respect de la MB

Note 1A : les localisations correspondent à différentes descriptions histologiques
– Cervicale (CIN)
– Vulvaire (VIN)
– Anale (AIN)
– Pénienne (PIN)

C ) Diagnostic différentiel 1A

Différentiels des condylomes acuminés
– Hyperplasie physiologique des papille de la couronne du gland (couronne perlée)
– Papillomatose vestibulaire vulvaire physiologique
– Syphilides secondaires (condylomata lata)
– Lésions dysplasiques
– Kératoses séborrhéiques

3) Evolution

A) Evolution des condylomes 1A

L’histoire naturelle des infections génitales est sérotype-dépendante : dans la grande majorité des cas, le virus est éliminé après quelques semaines ou mois. Il persiste sous forme asymptomatique dans 10 % des cas, et aboutit à des lésions génitales dans 1 % des cas (persistance maximale par l’HPV 16 1C).

La grossesse favorise les condylomes, leur traitement se fait idéalement en début de 3e trimestre pour limiter le risque de transmission mère-enfant.

Les condylomes ont un taux de récidive de 30 % après traitement.

B) Evolution des CIN 1B

Le tableau suivant présente le risque évolutif à 10 ans selon le grade CIN d’une lésion du col de l’utérus.

Grade Evolution
CIN 1 Régression : 60 %
Persistance : 30 %
CIN 2 : 10 %
Cancer infiltrant : 1 %
CIN 2 Régression : 40 %
Persistance : 30 %
CIN 3 : 20 %
Cancer infiltrant : 5 %
CIN 3 Régression : 30 %
Persistance : > 60 %
Cancer infiltrant : > 12 % 1B, 50 % à 30 ans en l’absence de traitement 1C

Le risque évolutif est constitué par transformation maligne, avec un délai moyen de 15 ans entre la 1ère transformation et le stade de cancer invasif 1C.

4) PEC 1A

A ) Bilan

Recherche de comorbidités : dépistage d’autres IST (25%)
– Sérologies VIH, syphilis, VHB
– PCR chlamydiae
– ± Prélèvements microbiologiques en cas d’urétrite ou de vulvovaginite associée

Examen du / de la partenaire

B ) Traitement

  • Traitement des condylomes 1A

Il n’existe pas de traitement spécifique des infections à HPV. L’objectif est la disparition des lésions macroscopiquement visibles ou à potentiel d’évolution carcinologique, le virus peut persister dans l’épiderme sain.

Destruction physique (risque cicatriciel) :
– Electrocoagulation sous AL
– Laser CO2 sous AL ou AG, pour des lésions limitées
– Cryothérapie : douloureux

Destruction chimique à la podophyllotoxine
– Auto-application indolore d’une résine naturelle, application 3j consécutifs par semaine jusqu’à guérison
– Caustique, convient mal aux lésions vulvaires ou intra-vaginales
– CI chez la femme enceinte et l’enfant

Destruction immunologique à l’iquimod
– Immunomodulateur d’action pro-inflammatoire locale
– Application 3x par semaine pendant 16 semaines

  • Traitement des lésions pré-néoplasiques 2

Nous ne rapporterons ici que les principales indications ; pour plus de détails, veuillez consulter les arbres décisionnels développés pour chaque situation par l’INCa.

Les lésions histologiques de bas grade (CIN 1) peuvent bénéficier d’une destruction physique (vaporisation au laser 1B) en cas de persistance d’une discordance cyto-histologique à 6 mois ; ou d’une résection (électrorésection à l’anse diathermique sous contrôle colposcopique 2) après persistance > 24 mois de lésions cyto-histologiques concordantes 2

Toute découverte d’une lésion histologique de haut grade (CIN 2 ou 3) doit amener à réaliser une conisation : électrorésection sous colposcopie (si celle-ci est satisfaisante) ou une exérèse haute.

En cas de cytologie AGC initiale après 45 ans, il faut réaliser une exploration endo-utérine. Un AIS découvert sur cytologie ou biopsie est une indication à la cylindrectomie, le plus souvent complétée par une hystérectomie totale après confirmation histologique de l’AIS.

En cas de grossesse, une anomalie de type ASC-US ou LSIL doit faire répéter la cytologie à 2-3 post-partum, et une anomalie de type ASC-H, HSIL ou ACG doit faire pratiquer une colposcopie, avec biopsie en cas d’anomalie. Si cette colposcopie est normale ou non-satisfaisante, on la répète à 3 mois. En dehors d’une suspicion d’invasion, la CAT à ce stade est d’attendre 2-3 mois post-partum pour réaliser une cytologie + colposcopie.

Pour les frottis LSIL avec colposcopie non-satisfaisante (les reco INCa n’envisagent pas cette situation 2) un traitement oestrogénique est envisageable 1B

C ) Prévention 1A

> Vaccinations

Recommandée pour les filles de 11 à 14 ans, rattrapage jusqu’à 19 ans

Il existe un vaccin bivalent contre les sérotypes 16 et 18, et un tétravalent (idem + 6 et 11). Plusieurs schémas vaccinaux selon les cas

Type de vaccin Schéma
Tétravalent Début entre 11 et 13 ans révolus : 2 doses espacées de 6 mois
Début entre 14 et 19 ans révolus : 3 doses à 0, 2 et 6 mois
Bivalent Début entre 11 et 14 ans révolus : 2 doses espacées de 6 mois
Début entre 15 et 19 ans révolus : 3 doses à 0, 2 et 6 mois

> Autres mesures

Le préservatif n’est pas efficace contre la transmission d’HPV, des rapports protégés sont tout de même proposés.

Une réflexion au sujet de « Infection génitale à HPV et lésions pré-cancéreuses du col de l’utérus »

  1. Les recommandations INCa 2017 apportent de nombreuses modifications, en particulier la place du test HPV est précisée par rapport aux anciennes recommandations, et le double immunomarquage a fait son apparition dans quelques indications. L’un des objectifs de ces nouvelles reco est d’éviter les conisations par excès, l’accent est mis sur la surveillance et les traitements plus conservateurs.

    Les indications des différents examens paracliniques et des traitements indiqués ici sont simplifiés, n’hésitez pas à consulter la plaquette de l’INCa qui détaille la CAT pour chaque situation avec 15 arbres décisionnels.

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