Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2)

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1) Généralité 1A

Déf : les NEM2 impliquent toujours la survenue d’un cancer médullaire de la thyroïde. Il en existe 3 formes principales

Forme Cancer et signes associés Incidence dans cette forme
NEM2A (60%) Cancer médullaire thyroïdien 100 %
Phéochromocytome 60 %
Hyperparathyroïdie 5-20 %
Notalgie paresthésique 0 20 %
NEM2B (5%) Cancer médullaire thyroïdien 100 %
Phéochromocytome
Morphotype marfanoïde
Neuromes sous-muqueux
Ganglioneuromatose digestive
50 %
FMTC (Familiar medullary thyroïd carcinoma, 35%) Cancer médullaire thyroïdien isolé, survenue + tardive (40 ans 0) 100 %

Physiopathologie : mutations germinales activatrices du proto-oncogène RET, codant un récepteur à activité tyrosine-kinase qui relaie des signaux de croissance et de différentiation dans la crête neurale.

L’âge de début des signes (vers 10 ans pour une NEM2A, 40 ans pour un FMTC) et le pronostic sont très influencés par le génotype.

2) PEC 1A

A ) Bilan

Une mutation du gène RET est recherchée devant toute découverte de cancer médullaire de la thyroïde ou de phéochromocytome.

Le bilan recherche, selon le point d’appel initial, d’autres atteintes pouvant s’intégrer dans une NEM2. Une enquête familiale (oncogénétique) est organisée chez les apparentés.

B ) Traitement

PEC des néoplasies et troubles endocriniens associés

Thyroïdectomie prophylactique : l’âge de réalisation dépend du type de mutation

Nodule thyroïdien

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Item ECNi 239


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!! URGENCES !!

Etio
(Aucune?)

Déf : « toute hypertrophie localisée de la glande thyroïde »

Epidémio
– 4 % de la population adulte est porteuse d’un nodule thyroïdien palpable, environ 5 % de ces nodules se révèleront de nature cancéreuse dans l’évolution
– Sex-ratio féminin = 2-3
– Séries autopsiques : 30-60 % des adultes sont porteurs de nodules occultes, cliniquement inapparents, dont la fréquence augmente avec l’âge

1) Etiologie 1A

Etio Clinique Paraclinique
Hématocèle Nodule douloureux d’apparition brutale Echo : formation anéchogène
Thyroïdite subaiguë (De Quervain) Nodule douloureux + fièvre
Cancer thyroïdien ± ATCD familiaux (carcinome papillaire, médullaire)
Nodule compressif + ADP
Echo (TI-RADS), cyto (Bethesda)
Calcitonine > 100 pg/mL (cancer médullaire)
Nodule toxique = fonctionnel (adénome vésiculaire +++ 0) Nodule + signes d’hyperthyroïdie TSH basse
Scintigraphie : fixation élective du nodule, extinctive vis-à-vis du reste du parenchyme
Thyroïdite lymphocytaire (post-partum, Hashimoto) Nodule + signes d’hypothyroïdie TSH élevée
Ac anti-TPO, anti-Tg si négatif

2) Orientation diagnostique 1A

A) Clinique

Le contexte oriente parfois vers un diagnostic précis, limitant le nombre d’investigations (douleur, fièvre, ADP, signes de dysthyroïdie).

Plus fréquemment, il s’agit de nodules en apparence isolés, pour lesquels l’objectif sera surtout de distinguer leur caractère bénin ou malin.

Pronostic plutôt suspect Pronostic plutôt bénin
Clinique Homme, enfant ou sujet âgé
Antécédent d’irradiation cervicale
Taille > 3 cm
Ovalaire
Dur
Irrégulier
Rapidement évolutif (> 20 % en un an)
Femme
Rond
Mou
Régulier

B) Paraclinique

> Stratégie diagnostique devant un nodule en apparence isolé

TSH 1ère intention
– Si TSH augmentée : Ac anti-TPO, anti-Tg si négatif
– Si TSH diminuée : scintigraphie au 99Tc ou 123I
– Si TSH normale : échographie, cytologie, calcitonine (carcinome médullaire)

Arguments paracliniques pour le caractère malin ou bénin du nodule

Pronostic plutôt suspect Pronostic plutôt bénin
Echographie Hypoéchogène
Contours irréguliers
Halo incomplet
Hypervasculaire
Microcalcificatlons (cancer papillaire)
Adénopathies
Hyperéchogène
Caractère kystique
Halo complet
Absence de vascularisation
Multiplicité des lésions
Cytologie Abondance des cellules
Anomalies cyto-nucléaires
Inclusions nucléaires
Cellules bien différenciées
Scintigraphie Fixation

En cas de nodule occulte : la ponction est habituellement réservée aux nodules solides hypoéchogènes > 8-10 mm de diamètre, les seuls à risque de morbidité.

> Echographie : classification pronostique TI-RADS des nodules thyroïdiens

Tl-RADS 1 : glande thyroïde normale
TI-RADS 2 : nodule bénin (risque de malignité presque nul)
Tl-RADS 3 : nodule probablement bénin (moins de 5 % de cancers)
Tl-RADS 4 : nodule suspect (risque de malignité = 5-80 %). Catégorie subdivisée en :
– 4a faible suspicion de malignité (malignité de 5-10 %)
– 4b forte suspicion de malignité (malignité de 10-80 %)
Tl-RADS 5 : nodule probablement malin (malignité > 80 %)
Tl-RADS 6 : catégorie incluant les cytologies malignes

> Ponction à l’aiguille fine – cytologie

Caractéristiques du test pour le cancer thyroïdien
– Sensibilité = 50-95 %
– Spécificité imparfaite, notamment si thyroïdite, surcharge iodée, prise d’antithyroïdiens, nodule hyperfonctionnel, adénome foetal

En cas de formation kystique mixte (parts liquidienne + charnue) : dosage de la T4 et TSH dans la partie charnue / le liquide de ponction pour vérifier l’origine thyroïdienne ou parathyroïdienne du nodule.

Résultats : classification selon le référentiel de Bethesda
1. Non satisfaisant pour le diagnostic : absence de cellules, ou insuffisance de matériel cytologique analysable
7. Bénin : moins de 3 % de cancers
3. Lésion vésiculaire de signification indéterminée : 5 à 15 % de cancers
4. Tumeur vésiculaire/tumeur oncocytaire : 15 à 30 % de cancers
S. Lésion suspecte de malignité : 60 à 75 % de cancers
6. Malin : 57 à 99 % de cancers

> Place de la scintigraphie : elle n’a pas d’intérêt en 1ère intention devant un nodule en apparence isolé à TSH normale. La scintigraphie est recommandée si la cytologie revient indéterminée (Bethesda 3 ou 4), deux fois ininterprétable (Bethesda 1), ou en cas de CI à la ponction.

C) Synthèse 0

Non-réalisée à ce jour

3) Traitement 1A

> Principales stratégies thérapeutiques

Chirurgie : lobectomie-isthmectomie
– Indiquée pour tout nodule suspect de malignité (arguments cliniques, écho, cytologiques, scintigraphiques, calcitonine, nodule + dystrophie controlatérale)
– Selon le résultat de l’examen anapath extemporané, elle peut évetuellement être complétée d’une thyroïdectomie totale. Les nodules bénins récidivent dans 30-40 % des cas.
– Certains nodules bénins (disgracieux) peuvent bénéficier d’une intervention par voie axillaire, robot-assistée

Surveillance
– Alternative pour les nodules non-suspects de malignité
– Clinique, écho ± nouvelle cytologie de principe à 6 mois, surveillance progressivement espacée (par exemple : 6 mois, 1 an, 2 ans, 5 ans, 10 ans)
– L’évolution cancéreuse d’un nodule évalué initialement non-suspect représente < 2 % des cas

Traitement hormonal
– Pour prévenir la croissance du nodule et de la dystrophie périnodulaire, notamment dans les formes familiales de goitre plurinodulaire
– A éviter chez les sujets > 50 ans

Alcoolisation, ultrasons, laser : à l’étude

> Cas particuliers

Formations kystiques : ponction évacuatrice, ± hormonothérapie et alcoolisation si récidive

Nodule suspect découvert durant une grossesse : chirurgie possible au 2e trimestre ou après l’accouchement

Nodule occulte
– Surveillance clinique simple +++
– Histoire clinique suspecte, nodule hypoéchogène > 10 mm : cytologie puis surveillance clinique + écho ou chirurgie selon les résultats

Cancer de la thyroïde

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Item ECNi 239


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1) Généralité 1A

Epidémio
– Incidence (Fr) = 8500 cas / an, 1,5 % de l’ensemble des cancers, en augmentation
– Sex-ratio féminin = 3, 4e cancer de la femme

Type anapath

Type anapath Particularités
Carcinomes différenciés (90-95%) d’origine vésiculaire (épithéliale) Carcinomes papillaires (85%) Bon pronostic (sf certains variants)
Atteinte ganglionnaire ++
Unique cancer du sujet jeune
5 % de formes familiales affectant plus de deux membres de la famille
Carcinomes vésiculaires (5-10%) Dissémination hématogène possible
Formes encapsulées (bon prono) et invasives (mauvais prono)
Différentiel avec un adénome vésiculaire difficile 1B
Carcinomes peu différenciés (2-5%) : insulaire, oncocytaire Pronostic intermédiaire entre les autres ‘différenciés’ et les anaplasiques
Carcinomes anaplasiques (1%) Sujet âgé +++
Souvent dédifférenciation d’un cancer papillaire négligé
Carcinomes médullaires développés aux dépens des cellules C (5%) Tumeur neuroendocrine exprimant le calcitonine et l’antigène carcinoembryonnaire (ACE)
Intégration dans une NEM2 (25%)
Autres (rares, 1%) Lymphome, métastase thyroïdienne (cancer du rein à cellules claires ++)

2) Diagnostic

Clinique Paraclinique
Nodule thyroïdien ± ADP cervicale Histologie
Calcitonine > 100 pg/mL (cancer médullaire)

A ) Clinique 1A

En dehors des découvertes fortuites à l’imagerie, le principal mode de révélation est l’inspection / palpation d’un nodule thyroïdien.

Plus rarement, révélation par d’autres signes
– ADP cervicale
– Signes de compression (paralysie récurrentielle ++)
– Flushes et/ou diarrhée dans le cadre d’un cancer médullaire métastatique
– Signes en lien avec une métastase (pulmonaire et osseuse dans tous les cas, ± hépatique dans les cancers médullaires)

B ) Paraclinique 1B

La stratégie initiale des examens complémentaires est décrite dans la fiche Nodule Thyroïdien.

Une mesure de la calcitonine > 100 pg/mL oriente vers un cancer médullaire de la thyroïde, mais ce dosage n’est pas parfaitement spécifique (cf. différentiels).

Le diagnostic de certitude est réalisé par l’anatomo-pathologie lors de l’exérèse d’un nodule suspect. Le tableau ci-après décrit les lésions caractéristiques observées selon le type de cancer.

Type histo Macroscopie Microscopie
Carcinome papillaire Nodule non-encapsulé
Calcifications
Anomalies nucléaires pathognomoniques *
Architecture papillaire
Calcosphérite
Carcinome vésiculaire Nodule encapsulé Atypies nucléaires
Invasion / franchissement de la capsule, emboles vasculaires
Carcinome médullaire Nodule blanc non-encapsulé, souvent à la jonction des 1/3 supérieur et moyen Cellules épithéliales, marqueurs neuroendoc et calcitonine +
Stroma amyloïde (80%)
Carcinome anaplasique Tumeur volumineuse, infiltrante Cellules très atypiques, peu différenciées, exprimant des cytokératines

* Anomalies nucléaires du carcinome papillaire = critères diagnostiques !
– Aspect de « verre dépoli »
– Incisions nucléaires en grain de café
– Empilement des noyaux (chevauchement)
– Pseudo-inclusions nucléaires
– Clarification des noyaux

C ) Diagnostic différentiel 1A

Autres étiologies de goitre / de nodule thyroïdien

Différentiels du carcinome médullaire devant une élévation de la calcitonine
– CT > 100 pg/mL : tumeurs non-thyroïdiennes (broncho-pulmonaires, pancréatiques, phéochromocytome)
– CT entre 20 et 50 pg/mL : hyperplasie des cellules C (terrain : homme obèse et tabagique), thyroïdite auto-immune, insuffisance rénale, gastrite atrophique, traitement par IPP

3) Evolution 1A

Facteurs pronostiques
– Taille de la tumeur (40 % des diagnostics sont faits au stade de microcarcinome, < 10 mm) stades TNM et AJCC
– Age, surtout dans les cancers de souche vésiculaire
– Type histologique : les carcinomes anaplasiques ont un pronostic redoutable sont responsables de ¾ des décès par cancer thyroïdien, toujours classés stade IV AJCC
– Caractère complet de l’exérèse chirurgicale
– Temps de doublement de la calcitonine après traitement d’un carcinome médullaire : > 2 ans (bon prono), < 6 mois (mauvais prono)

Survie
– A 10 ans : 90 % pour l’ensemble des cancers thyroïdiens, 95 % pour les carcinomes papillaires
– A 5 ans : 80 % pour les carcinomes médullaires
– A 1 an : survie relative de 15 % pour les carcinomes anaplasiques

4) PEC 1A

A ) Bilan

Classification (TNM et AJCC, 2017) 0

Classification TNM (2017)
T T1 : ≤ 2 cm, intrathyroïdienne
– T1a : < 1 cm
– T1b : 1 à 2 cm
– T1m : tumeur multifocale
T2 : 2 à 4 cm
T3 : > 4 cm
– T3a : > 4 cm dans sa plus grande dimension mais limitée à la thyroïde
– T3b : toute taille avec extension extra-thyroïdienne touchant seulement les muscles avoisinant la thyroïde
T4 : dépassant largement la capsule thyroïdienne
– T4a : vers tissu sous-cutané, larynx, trachée, œsophage, récurrent
– T4b : vers aponévrose pré-vertébrale ou des vaisseaux médiastinaux ou englobant l’artère carotide
N N1a : adénopathies métastatiques régionales dans le compartiment central du cou
N1b : adénopathies métastatiques régionales, cervicales uni-, bi- ou controlatérales ou médiastinales supérieures
M M1 : métastase à distance
Stade AJCC avant 55 ans Stade AJCC après 55 ans
I Tout T, tout N, M0 T1/T2, N0, M0
II Tout T, tout N, M1 T3a/T3b, N0, M0
T1/T2/T3, N1, M0
III T4a, tout N, M0
IV IVA : T4b, tout N, M0
IVB : Tout T, Tout N, M1

Note 1A : les cancers anaplasiques sont toujours classés en stade IV, quelle que soit l’étendue de la maladie au diagnostic.

Bilan étiologique 1A : recherche de mutation du gène RET à la recherche d’une néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2) pour tout carcinome médullaire

B ) Traitement

  • Chirurgie initiale (1ère intention quel que soit le type)

Modalités
– Thyroïdectomie totale +++
– Curage ganglionnaire (compartiment central et/ou latéral) : curatif (systématique si N+ avéré) ou prophylactique (systématique si cancer thyroïdien de l’enfant et l’adolescent, carcinome médullaire ; controversé dans les cancers différenciés)

Note : dans le cas d’un microcarcinome découvert de manière fortuite à l’examen anapath d’une pièce de lobectomie, la réintervention n’est pas nécessaire.

Complications (1-3 % hors hypothyroïdie)
– Hypothyroïdie définitive (systématique) : traitement substitutif par L-T4 à vie
– Hémorragie (risque d’hématome suffocant dans les 48h) : dégrafage immédiat
– Hypoparathyroïdie transitoire ou définitive : substitution par calcium et vitamine D
– Paralysie récurrentielle (risque accru si curage ou réintervention) : dysphonie, dyspnée

  • Cancers différenciés d’origine vésiculaire

> IRAthérapie : traitement adjuvant par iode 131

Indications : discutées en RCP, ce traitement permet de réduire les récidives et la mortalité chez les patients a haut risque, mais n’a pas d’effet démontré chez les patients à bas risque.

Modalités

(1) Avant le traitement
– Stimulation préalable par TSH : au moins 4 semaines de sevrage en L-T4 ou TSH recombinante humaine (rhTSH, voie IM) si hypothyroïdie profonde
– Eviter les produits riches en iode : amiodarone, produits de contraste, bétadine

(2) Administration de 30 à 100 mCi (1110 – 3700 Bq) en chambre radio-protégée

(3) Après le traitement
– Eviter le contact avec les femmes enceintes et les enfants < 15 ans dans les jours suivant le traitement, renforcer les règles habituelles d’hygiène
– Scintigraphie corporelle totale systématique à 2-8 jours
± Corticothérapie pour limiter les phénomènes inflammatoires en cas de masse thyroïdienne résiduelle importante

Contre-indications : grossesse, allaitement

Complications
– Précoces : nausées, oedèmes
– Tardives : agueusie, sialadénite
– Risque transitoire de fausse couche : contraception 6-12 mois post-traitement

> Hormonothérapie

Indications
– Patients à haut risque de récidive
– Cancer non-guéri après traitement initial

Modalités
– Administration de L-T4 à dose freinatrice de la TSH
– Adaptation selon la TSH mesurée à 6 semaines – 2 mois du début de ttt, le dosage de T3 doit rester normal (la mesure de T4 n’a pas d’intérêt)
– Surveillance annuelle ou bi-annuelle une fois la posologie bien déterminée

Complications : toxicité cardiaque et osseuse

> PEC des récidives

Récidives cervicales (10-20 %, 80 % sont ganglionnaires) : chirurgie ± IRAthérapie si les lésions fixent l’iode

Métastases à distance (< 10%)
– Localisation au poumon, à l’os, récidive locale fréquemment associée
– IRAthérapie = référence pour les métastases multiples fixant l’iode, ⅓ de guérison après administrations itératives
– Cancers réfractaires (ne fixant pas l’iode) : L-T4 maintenue à dose freinatrice. La chimiothérapie est peu efficace, la radiothérapie seulement palliative.

  • Cancers anaplasiques

Radio-chimiothérapie
L’iode radioactif n’a aucune efficacité.

  • Cancers médullaires

Traitements locaux, chimiothérapie dans les maladies persistantes (rarement efficace dans les formes disséminées)
L’iode radioactif n’a aucune efficacité.

C ) Suivi

> Carcinomes différenciés d’origine vésiculaire : écho et Tg +++

Dosage thyroglobuline (et Ac anti-Tg systématiquement couplé) : doit être indétectable après une chirurgie + IRAthérapie (mesurée sous stimulation par TSH recombinante) ; son élévation traduit une maladie persistante ou récidivante.

Echographie cervicale : recherche de récidive thyroïdienne / ganglionnaire

Suites de PEC
– Suivi clinique + TSH et Tg annuels pour les patients avec avec une échographie normale et une Tg indétectable après rhTSH (considérés comme guéris : 1 % de récidive à 10 ans).
– Ganglions suspects à l’écho : cytoponction avec dosage de Tg dans le produit de ponction
– Tg dosable / en élévation : TDM cervico-thoracique, IRM, TEP au 18-FDG

Algorithme de PEC d’un carcinome thyroidien indifférencié d’origine vésiculaire
(Source: Consensus 2007 – Document SFE)

> Carcinomes médullaires : calcitonine

Calcitonine indétectable à 3 mois post-op (rémission) : surveillance annuelle calcitonine

Calcitonine détectable (maladie persistante) : bilan de localisation par TDM ou IRM hépatique, TDM thoracique, et IRM osseuse ssi calcitonine > 150 µg/L à la recherche de métastases

Insulinome

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EndocOncologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 238

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1) Généralité 1A

Déf : l’insulinome est la première cause tumorale d’hypoglycémie. Il s’agit habituellement d’une tumeur bénigne, mais elle peut être maligne dans 10 % des cas (le caractère malin ne peut être affirmé qu’en présence de métastases).

Epidémiologie
– Incidence < 5 cas / million / an
– Tumeur rare, mais la plus fréquente des tumeurs neuroendocrines fonctionnelles du pancréas

Etiologies
– Insulinome isolé
– Insulinome dans le cadre d’une NEM1 (volontiers multiples)

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Hypoglycémies avec signes adrénergiques ± prise de poids Epreuve de jeûne : insuline ≥ 3 mUI/L et peptide C ≥ 0,6 ng/mL au cours d’une hypoglycémie < 0,45 g/L
Absence de différentiel (prise de sulfamide ++)

A ) Clinique

Hypoglycémies
– Parfois très épisodiques, chez un adulte souvent jeune et bien portant
– Survenue plus volontiers à jeûn ou à l’effort
– Les signes neuroglucopéniques sont rarement au 1er plan au profit des signes adrénergiques

Prise de poids concomitante (30%)

B ) Paraclinique

> Epreuve de jeûne +++

Insuline ≥ 3 mUI/L et peptide C ≥ 0,6 ng/mL au cours d’une hypoglycémie < 0,45 g/L
La concentration de pro-insuline est le plus souvent ≥ 5 pmol/L

> Imagerie : TDM pancréatique coupes fines + écho-endoscopie systématiques

Le diagnostic préopératoire est souvent difficile du fait de la petite taille des insulinomes : 90 % font moins de 2 cm et 30 % moins de 1 cm.

L’échographie transpariétale est opérateur-dépendant, elle est parfois complétée par une IRM ou une scintigraphie
– Scintigraphie à la somatostatine : n’a de valeur que positive
– Scintigraphie des récepteurs du GLP-1 (pas dispo en France à ce jour) : résultats prometteurs dans la localisation préopératoire des insulinomes, en particulier dans le contexte d’une NEM1.

Le diagnostic topographique est complété par une exploration chirurgicale proposée systématiquement, et parfois une échographie per-opératoire.

C ) Diagnostics différentiels

Cf. OD devant une hypoglycémie

Hypoglycémie par injection d’insuline : peptide C indosable

Hypoglycémie par prise de sulfonylurée : recherche plasmatique de sulfamides en fin d’épreuve de jeûne au moindre doute (insuline et peptide C dosables comme dans l’insulinome)

Autres prises « cachées » d’hypoglycémiants : criminelle par un tiers, dans le cadre d’un syndrome de Münchhausen ‘par procuration’.

Nésidioblastose = hyperplasie diffuse des îlots de cellules β pancréatiques : tableau biologique similaire à l’insulinome mais survenue des hypoglycémies plutôt post-prandiales qu’à jeûn, parfois épreuve de jeûne normale

Volumineuse tumeur sécrétant de l’IGF-2

3) PEC 1A

± Traitement pré-chirurgical : diazoxide, analogues de somatostatine (mais parfois réponses paradoxales sous somatostatine)

Exérèse chirurgicale : énucléation sous laparoscopie, pancréatectomie gauche, duodéno-pancréatectomie céphalique selon l’étendue des lésions

Naevus mélanocytaire acquis

OncoDermato
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 299

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1) Généralité 1A

Déf : prolifération et/ou accumulation mélanocytaire anormale, aussi appelé naevus pigmentaire ou commun.

Cette tumeur bénigne et acquise est la plus fréquente des hyperplasies mélanocytaires localisées, aux côtés de
– Phénomènes malformatifs : naevus congénitaux (hamartomes et naevus congénitaux géants), mélanoses dermiques (tâche mongolique, naevus d’Ota)
– Tumeur maligne : le mélanome

Physiopathologie : l’état normal est constitué par des ménalocytes isolés parmi les kératinocytes de la JDE (1 mélanocyte / 20-30 kératinocytes = unité de mélanisation), transmettant leur production de mélatonine aux kératinocytes via des dendrites.

Dans les naevus communs, les mélanocytes sont regroupés en thèques (amas) dans l’épiderme et/ou le derme, d’architecture régulière, à l’inverse des mélanomes, évoluant avec l’âge (cf. histoire naturelle).

Epidémio : présent chez tous les individus (en moyenne 20 naevus / personne), apparition vers 4-5 ans, plateau vers la 4e décennie, puis régression progressive et raréfaction après 60 ans.

Type anapath : selon la répartition des thèques
– Naevus jonctionnel : cellules dispersées et thèques dans la couche basale de l’épiderme
– Naevus dermique : thèques strictement intradermiques
– Naevus mixte ou composé : thèques dans le derme et la jonction dermo-épidermique

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Différentes présentations, règles ABCDE et du ‘vilain petit canard’

A ) Clinique

Note : les facteurs de risque du naevus mélanocytaire sont communs avec ceux du mélanome : phototype clair, exposition solaire, immunodépression…).

  • Formes cliniques

> 2 types de naevus communs

Naevus pigmenté : plan (naevus jonctionnel), ou légèrement bombé à surface lisse ou rugueuse voire verruqueuse (naevus composé ou dermique)

Naevus tubéreux : peu ou pas pigmentés, papule (souvent en dôme) à surface lisse ou verruqueuse, plutôt sur le visage avec thèques essentiellement dermiques (naevus mixte ou dermique).

> Selon la pigmentation

Naevus bleu : fortement chargé en mélanine, apparaît surtout à l’âge adulte, lésion bénigne plane ou saillante siégeant au visage, à la face d’extension du membre supérieur

Naevus achromique : couleur de peau normale, le plus souvent de type tubéreux, parfois centrés par un poil, prédominant au visage ou au tronc

> Naevus cliniquement atypique (NCA)

Caractéristiques cliniques proches du mélanome
– Diamètre > 5 mm souvent
– Couleur rosée, brune, ou les deux
– Asymétrie des bords, forme irrégulière, couleur inhomogène

Ils sont de type jonctionnel (naevus atypique), et participent au syndrome des naevus atypiques associés à un risque accru de mélanome, mais transformation peu fréquente ne justifiant habituellement pas d’exérèse préventive.

> Formes topographiques

Naevus du lit de l’ongle
– Mélanonychie en bande homogène, régulière, stable dans le temps. L’évolutivité ou une monodactylie font craindre une transformation en mélanome
– Mélanonychies multiples chez le sujet à peau foncée ou affectant les ongles soumis à un frottement : simple dépôt de pigment

Naevus des muqueuses et des extrémités (paumes et plantes)

Naevus de topographie particulière : oreilles et seins

> Halo naevus = phénomène de Sutton

Développement d’un halo achromique autour d’un ou plusieurs naevus pigmenté, lié à un infiltrat inflammatoire cytotoxique, aboutissant à la disparition progressive mais totale du (des) naevus concerné(s).

Ils surviennent surtout vers la 2e décennie sur le tronc. Une survenue plus tardive ou un aspect irrégulier du halo font craindre un mélanome.

  • Distinction naevus commun / mélanome

Règle du « vilain petit canard » : un naevus d’aspect discordant par rapport aux autres naevus chez un même patient doit faire suspecter un mélanome (déshabillage complet +++)

Règle « ABCDE » : suspicion de mélanome si ≥ 2 critères parmi
– Asymétrie
– Bords irréguliers
– Couleur inhomogène : brun, noir, marron ou bleu, zones dépigmentées, halo-inflammatoire
– Diamètre > 6 mm (aspécifique)
– Evolution récente documentée (modification de taille, forme, couleur, relief)

B ) Paraclinique

Pas d’examen complémentaire pour le diagnostic en règle générale, l’exérèse est la règle en cas de doute avec un mélanome.

C ) Diagnostic différentiel

> Cancers cutanés

Mélanome : caractère irrégulier de l’architecture ++, la cytologie ne fait que peu le différentiel

CBC nodulaire : surtout s’il est pigmenté. Lésion plus ferme, recouverte de fines télangiectasies, à croissance lente et prédominant sur les zones photo-exposées.

> Naevus d’origine malformative

Naevus congénitaux (< 1 % des naissances)
– La surface peut devenir progressivement irrégulière avec hypertrichose
– Risque de transformation comparable à celui des naevus commun
– Naevus congénitaux de grande taille = diamètre projeté à l’âge adulte > 20 cm (rares), risque accru de mélanome (proportionnel à la taille, d’autant plus s’il existe des lésions satellites et que la topographie est médiane) et impact esthétique

Tâche bleue mongolique
– Naevus bleu congénital, très fréquent : présent chez la plupart des enfants d’origine africaine ou asiatique, et chez 1 % des enfants à peau claire
– Tâche ardoisée, d’environ 10 cm de diamètre, située dans la région lombo-sacrée
– Disparition progressive dans l’enfance

Naevus d’Ota : distribution en règle unilatérale, superposable aux territoires des 2 branches supérieures du trijumeau. La sclérotique et la conjonctive homolatérale peuvent être pigmentées.

> Autres lésions bénignes

Lentigo : petites macules pigmentées de quelques mm de diamètre, à contours ± géographiques « en tâche de peinture », à teinte uniforme, siégeant sur les zones photo-exposées.

Ephélides (tâches de rousseur) : semis de petits macules brun clair, dont la pigmentation s’accentue avec le soleil et uniquement développées sur les zones photo-exposées (roux ++).

Histiocytofibrome : consistance dure, invagination centrale (forme de disque à la palpation et couronne pigmentée)

Kératose séborrhéique (prolifération épidermique) : lésion pigmentée la plus fréquente après 40 ans, surface rugueuse, aspect gras ou « cérébriforme » et bords rectilignes

Angiome : tumeur vasculaire bénigne, surtout s’il est thrombosé

3) Evolution 1A

A) Histoire naturelle

Dans l’enfance, les lésions planes prédominent sur les lésions tubéreuses (en relief), ce rapport s’inverse à l’âge adulte, avec une croissance en taille parallèle à la croissance de l’individu à l’adolescence.

Pendant la grossesse, une augmentation de taille (abdomen ++) et une modification de la pigmentation sont possibles. Des formes agressives de mélanome sont possibles, en rapport avec la tolérance accrue liée à la greffe placentaire (immunomodulation). L’exérèse est la règle en cas de doute.

B) Complications

Naevus traumatisé
– Pas de risque de transformation induit par les microtraumatismes répétés (pas de plus haut risque au visage ou aux zones de friction)
– Les naevus photo-exposés (tronc, visage) n’ont pas un risque de dégénérescence plus élevé

Folliculite sous- ou intranaevique : naevus transitoirement inflammatoire et sensible, favorisé par un traumatisme ou l’inflammation d’un appareil pilo-sébacé.

Transformation en mélanome (< 1 / 100.000) : risque majoré si
– Les naevus sont nombreux
– Taille > 5 mm
– Cliniquement atypiques
– ATCD familiaux de mélanome
– Autres : phototype clair, histoire personnelle, ATCD personnel de mélanome

4) PEC 1A

A ) Bilan

Exérèse à visée diagnostique au moindre doute avec un diagnostic différentiel (ne doit jamais être différée, ne provoque pas sa transformation).

B ) Traitement

Aucun intérêt à l’exérèse systématique préventive des naevus communs, il n’y a pas lieu de surveiller médicalement tous les individus.

Indications : l’exérèse peut être demandée
– A titre esthétique
– A titre de confort (naevus commun traumatisé et régulièrement excorié…)
– A visée diagnostique si suspicion de mélanome (temps de réflexion compressible dans ce cas)

Modalités
– Sous AL, avec un bistouri
– Exérèse jusqu’à 2 mm des limites macroscopiques de la lésion
– Suture selon les possibilités anatomiques
– Contrôle histologique systématique

Prévention
– Prévention solaire, auto-surveillance, éducation (cf. mélanome)
– ± Surveillance médicale annuelle (si sujet à risque de mélanome)

Cancer de l’oropharynx

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OncoORL
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 295

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1) Généralité 1A

Déf : les cancers de l’oropharynx font partie des cancers des VADS. Seules les caractéristiques propres à cette localisation sont développées dans cette fiche.

FdR
– Alcool et tabac +++, et surtout leur association
– Infection à HPV (20-70%) : en particulier cancers amygdaliens

Type anapath
– Carcinomes épidermoïdes ++
– Lymphome non-Hodgkinien dans les amygdales linguales et palatines
– Carcinome glandulaire (rare) : carcinome adénoïde kystique

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Lésion précancéreuse blanche (papillomatose orale floride) ou rouge (Queyrat)
Odynophagie, dysphagie, otalgie
Lésion muqueuse bourgeonnante ou ulcérée avec induration profonde, saignant au contact
Histologie

A ) Clinique

  • Lésions précancéreuses 1B

> Lésions muqueuses blanches = papillomatose orale floride

Lésion pré-cancéreuse « quasi-obligatoire » !
Terrain : sujets > 60 ans, femmes ; 1 à 3 % des cancers transformés
Description : touffes de villosités ± allongées, blanches ou rosées
Evolution quasi-inéluctable vers un carcinome verruqueux, tumeur extensive et très récidivante touchant fréquemment les gencives

> Lésions muqueuses rouges = érythroplasies de Queyrat

Lésions pré-cancéreuses obligatoires !

Plaques rouges, souvent étendues, restant superficielles, d’aspect velouté à bords irréguliers. L’épithélium atrophique recouvre un réseau vasculaire télangiectasique. Elles sont souvent visibles avant l’apparition d’un cancer du voile du palais.

  • Aspects cliniques classiques

Il faut évoquer un cancer devant un lésion persistant > 10-15j, même asymptomatique (diagnostic précoce ++), survenant spontanément ou sur une lésion pré-cancéreuse, toujours à la même localisation.

> Signes d’appel : gêne pharyngée unilatérale à la déglutition, otalgie, dysphagie haute.

> Lésions muqueuses

Tumeur bourgeonnante, ulcérée, avec induration profonde, saignant au contact.

Le diagnostic est plus difficile pour une petite tumeur derrière le pilier antérieur, dans le sillon amygdaloglosse, tumeurs du pôle supérieur de l’amygdale prenant un aspect granité, les formes avec érythème diffus framboisé ou dépoli…

> Dissémination lymphatique régionale : ADP sous-angulo-maxillaire, autres. Souvent polyADP en cas de lymphome

  • Formes topographiques 1B

> Base de la langue : sensation d’accrochage alimentaire, puis langue fixée, dysarthrie, otalgie réflexe, stomatorragie, tuméfaction cervicale, ADP sous-digastrique

> Amygdale palatine
– Pseudo-angine unilatérale non-fébrile puis dysphagie, otalgie réflexe ou trismus, ADP
– Lésion bourgeonnante hémorragique ou surtout infiltrante
– Palpation (si les réflexes nauséeux ne l’empêchent pas) : amygdale indurée

> Voile du palais
– Aspect érythémateux (post-érythroplasie de Queyrat) ou verruqueux (post-papillomatose orale floride)
– ADP bilatérale d’emblée

> Paroi pharyngée postérieure

B ) Paraclinique

Histologie systématique

C ) Diagnostics différentiels

Devant une lésion de la base de la langue, il faut éliminer une thyroïde ectopique +++ avant de débuter toute thérapie. 1B

On peut également citer le papillome, l’hyperplasie papillaire et le condylome acuminé de l’oropharynx. 1C

3) Evolution 1A

Les cancers de l’oropharynx sont très lymphophiles, en particulier les lymphomes.

Le risque de récidive locale est plus important pour les cancers de la base de la langue. 1A Les amygdales sont un site souvent concernés par les doubles localisations métachrones. 1B

4) PEC 1A

Voir la fiche Cancers des VADS pour le bilan et le traitement. Une fois ce bilan réalisé, on peut établir le stade TNM. Une IRM est systématique dans cette localisation.

TNM
T T1 : ≤ 2 cm
T2 : 2-4 cm
T3 : > 4 cm ou envahissement de la face linguale de l’épiglotte
T4 : envahissement des structures adjacentes
N N1 : ≤ 3 cm, unique, homolatérale
N2 : 3-6 cm, homolatérale unique (N2a), multiples (N2b), bilatérales ou controlatérale(s) (N2c)
N3 : > 6 cm
M M1 : présence de métastases viscérales

Myélome multiple des os

OncoHématoRhumatoNéphrologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 317


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1) Généralité 1A

Déf : le myélome multiple (MM), ou maladie de Kahler, est une hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux de type B envahissant la moelle hématopoïétique. Cette hémopathie est presque toujours non curable.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 4000 cas / an, 1 % de l’ensemble des cancers, 10 % des hémopathies malignes
– Plus fréquent avec l’âge (moyenne de 70 ans au diagnostic), n’existe pas chez l’enfant
– Le syndrome POEMS survient surtout chez l’homme vers 50 ans 1B

2) Diagnostic 1A

Clinique / Paraclinique
Forme habituelle : association infiltrat plasmocytaire médullaire (myélogramme indispensable) + Ig monoclonale dans le sérum et/ou les urines + atteinte osseuse

A ) Clinique

  • Facteurs de risque

Les causes du MM sont inconnues. Il est parfois précédé d’un état « prémyélomateux » de type gammapathie monoclonale d’apparence bénigne ou indéterminée (MGUS), avec un risque annuel de 1 % d’évolution en MM.

  • Présentations habituelles

Découverte fortuite chez un patient asymptomatique (> 20%)

Formes symptomatiques
– AEG
– Douleurs osseuses (70 % au diagnostic) intéressant le rachis, les côtes, le bassin, plutôt d’allure mécanique 1B
– Tuméfaction osseuse (plasmocytome) possible
– Révélation par une complication : signes de cytopénie (anémie ++), fracture pathologique, insuffisance rénale, hypercalcémie, complications osseuses ou infectieuses…

Notes
– Absence de fièvre en dehors de la phase terminale ; pas de tuméfaction des organes hématopoïétiques habituellement.
– La forme habituelle de myélome multiple symptomatique valide 1 ou plusieurs critères de l’acronyme anglais CRAB (hyperCalcémie, insuff. Rénale, Anémie, Bone disease)

  • Formes cliniques

> Myélome multiple asymptomatique
– Défini par une protéine monoclonale > 30 g/L et/ou un envahissement médullaire > 10 % de plasmocytes, mais sans atteinte d’organe (absence de critère CRAB), aussi appelé indolent ou à faible masse tumorale
– Evolution vers un myélome multiple symptomatique après un délai variable, parfois plusieurs années

> Plasmocytome solitaire

Définition
– Une lésion ostéolytique plasmocytaire avec absence d’infiltration plasmocytaire médullaire en dehors de ce site
– Des radiographies osseuses et une IRM normales en dehors de l’unique lésion lytique
– L’absence ou un taux faible d’Ig monoclonale sérique et/ou urinaire, sans effondrement des autres classes d’Ig.

Evolution vers l’apparition de nouvelles lésions lytiques ou d’un authentique myélome multiple. Il existe aussi des plasmocytomes solitaires extra-osseux (nasopharynx, sinus) qui ont une tendance moindre à la dissémination.

> Formes selon l’Ig monoclonale

MM à chaînes légères isolées : évolution fréquente en insuffisance rénale

MM à IgD (2%) : chaîne légère presque toujours de type λ, mauvais pronostic avec insuffisance rénale, hypercalcémie et amylose

MM non-excrétants (2%)

Plus rarement
– MM biclonaux
– MM à Ig précipitant à basse température (cryoglobuline)
– Exceptionnellement, MM à IgM ou IgE

> Myélomes ostéocondensants (très rares)

Association à une polyneuropathie (30-50 % contre 3 % des autres myélomes multiples) sensitivo-motrice, diffuse, progressive ; s’intégrant parfois dans le cadre plus général d’un syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, protéine Monoclonale, lésions cutanées – Skin).

> Leucémie à plasmocytes

Présentation proche d’une leucémie aiguë, avec
– Anémie et thrombopénie sévères
– Plasmocytose > 2 G/L ou 20 % des leucocytes
– Hépato-splénomégalie et fièvre

Le pronostic reste médiocre malgré les traitements actuels.

B ) Paraclinique

  • Biologie

> VS
– Très augmentée (> 100 mm) dans 85 % des cas, parfois peu augmentée ou normale dans les MM à chaînes légères, les MM non-excrétants, et les cryoglobulinémies
– Sa mesure itérative n’a pas de réel intérêt

> Hémogramme
– Normal
– Anémie normochrome normocytaire arégénérative ++ : avec rouleaux érythrocytaires au frottis, mécanismes multiples (infiltration médullaire massive, insuffisance rénale, déficit relatif en EPO, effet des cytokines…)
– Leucopénie et thrombopénie : rares et de mauvais pronostic, reflétant une masse tumorale importante
– Pancytopénie dans les formes évoluées (masse tumorale, chimio)
– Plasmocytes circulants exceptionnels au diagnostic (leucémie à plasmocytes, < 2 %)

> Electrophorèse des protéines sériques et urinaires (EPS et EPU) avec immunofixation

Protidémie totale souvent élevée (Ig monoclonale)

EPS
– Pic à base étroite dans la région γ, β ou plus rarement α2-globulines (80%), associé à une diminution de la quantité d’Ig en région γ
– Agammaglobulinémie isolée dans le myélome multiple à chaînes légères
– Absence de pic dans le myélome multiple non-sécrétant ou non-excrétant

Note : dans ces 2 dernières situations (MM à chaînes légères et MM non- ou peu excrétants), il est recommandé de doser les chaînes légères libres du sérum.

Dosage pondéral des Ig : ne doit plus être réalisé.

Immunofixation : typage de l’Ig monoclonale pour ses chaînes lourde et légère
– IgG 65 %
– IgA 15 %
– IgD 1 %, IgE exceptionnelle 1B
– Type urinaire pur (à chaînes légères) 15 %
– Variants rares 5 %
– Chaînes légères de type κ (2/3) ou λ (1/3) indépendamment de l’isotype

EPU : protéinurie de Bence-Jones (90%), constituée de chaînes légères κ ou λ

> Myélogramme (± BOM si non-contributif) – indispensable au diagnostic

Présence d’un infiltrat plasmocytaire (> 10 % d’éléments nucléés)

Anomalies morphologiques des plasmocytes : peuvent être observées, mais pas indispensables au diagnostic

Analyse cytogénétique des plasmocytes (FISH) : impact pronostique majeur !

  • Imagerie

Bilan osseux systématique comprenant des clichés du crâne, rachis, complet, bassin, thorax et grils costaux, humérus et fémurs. A tout moment, une douleur osseuse brutale justifiera la réalisation d’une nouvelle radio sur le site douloureux (lacunes osseuses ‘à l’emporte-pièce’ 0).

Techniques d’imagerie
– La radiologie conventionnelle n’est plus la référence !
– IRM : systématique, permet le diagnostic des complications ostéoneurologiques (compression médullaire ou radiculaire…) 1A, diagnostic des plasmocytomes solitaires et de certaines fractures vertébrales 1B
– TDM corps entier sans injection : préférable aux radio standard (indiquée si CI à l’IRM, guidage de biopsie si extension aux parties molles 1B)
– PET-scan : place d’importance croissance dans le diagnostic 1A, localisation extra-médullaire 1B
– Pas d’indication à la scintigraphie osseuse

Aspect radiologique
– Ostéoporose, lésions ostéolytiques (géodes ou lacunes, prédominant dans les régions de forte hématopoïèse) et fractures, souvent associées
– Selon la localisation : tassement « en galette » du rachis, géodes à l’emporte-pièce (sans liseré de condensation périph.) ± fractures sur les os longs, courts et plats
– Pas de lésion en radio standard (10-20%)

Note : la reminéralisation des lésions osseuses spécifiques sous traitement est rare, y compris chez les patients répondeurs.

C ) Diagnostic différentiel

Ostéoporose sévère, cancer secondaire des os (pas de clone dans le sang ou les urines)

MGUS et myélome multiple à faible masse tumorale : aucun moyen ne permet à ce jour de certifier le caractère bénin d’une dysglobulinémie monoclonale, seule l’évolution permettra de trancher.

Il existe tout de même des éléments d’orientation vers le MGUS
– Taux d’Ig plutôt faible (< 30 g/L)
– Protéinurie de Bence-Jones nulle ou minime
– Plasmocytose médullaire faible (< 10%) faite de plasmocytes non-dystrophiques
– Pas de douleur osseuse, de lésion ostéolytique, d’anémie, d’insuffisance rénale ni d’hypercalcémie

L’évolution 1B d’un MGUS peut se faire vers une hémopathie maligne (myélome multiple, rarement une maladie de Waldenström, un lymphome non-Hodgkinien ou une LLC) avec un risque annuel de 1 %, risque d’autant plus important que l’Ig n’est pas de type G, et que le rapport κ / λ est anormal.

Le suivi 1B hématologique est réalisé à vie (EPS biannuel puis annuel), il est adapté à la présence ou non des FdR de progression au diagnostic, et de l’évolution (stabilité ou augmentation).

Maladie de Waldenström 1B
– Définie par une prolifération lymphoplasmocytaire clonale médullaire + sécrétion d’une dysglobuline monoclonale de type M ± lymphocytose sanguine clonale
– Signes généraux possibles : hypertrophie ganglionnaire, splénique ou hépatique, amaigrissements, sueurs, anémie de mécanismes divers
– ± Syndrome d’hyperviscosité (céphalées, vertiges), signes auto-immuns (cryoglobulinémie, neuropathie avec anti-MAG, hémolyse)

Autres causes plus rares d’Ig monoclonale 1B
LLC
Lymphome non-Hodgkinien de type B
Amylose

3) Evolution 1A

A ) Histoire naturelle

L’évolution sous traitement est une alternance de
– Phase de plateau durant 12 à 18 mois pour la première, correspondant à une diminution de l’activité proliférante de la tumeur et durant laquelle la chimiothérapie est arrêtée (préjudiciable car elle n’améliore pas le pronostic et favorise les SMD).
– Systématiquement suivie d’une rechute, avec reprise de la chimiothérapie

1 à 4 phases de plateau séparent le diagnostic du décès, avec des réponses au traitement de plus en plus rares et courtes, et des complications plus graves et fréquentes.

Schéma évolutif classique du myélome multiple

B ) Complications

Complications osseuses 1B
– Fractures pathologique : très évocatrices au rachis si > T5
– Compressions radiculaires ou médullaires
– Hypercalcémie (10 %) : le plus souvent symptomatique, facteur de mauvais pronostic

Insuffisance rénale (50 % dans l’évolution) 1B : 4 groupes de mécanisme différent

Néphropathie tubulo-interstitielle = rein myélomateux (80 % des IRA au cours du MM)
– Précipitation intra-tubulaire de chaînes légères et de protéine de Tamm-Horsfall conduisant à une rupture de la membrane corticale
– Plus fréquent dans les MM à chaînes légères (sans prédominance d’un isotype particulier), et les MM à IgD 1C
– Précipitation favorisée par la déshydratation (hypercalcémie, traitements, infections), les néphrotoxiques surajoutés (AINS, IEC) et les PdC iodés
– PBR 1C : indiquée en l’absence de facteur déclenchant ou dans les situations pathologiques complexes, montre des cylindres obstruant les tubules distaux et collecteurs (polychromatophiles, aspect fracturé et réaction giganto-cellulaire de contact), altérations de l’épithélium tubaire, fibrose interstitielle ± importante

Syndrome de Fanconi (rare)
– Tubulopathie proximale (ART type 2 1C) par toxicité particulière des chaînes κ sur les cellules tubulaires
– Glycosurie avec glycémie normale, aminoacidurie généralisée, hypophosphatémie (± compliquée d’ostéomalacie 1C), acidose chronique 1B, hypouricémie, insuffisance rénale dans 1 cas / 2 1C

Néphropathie par dépôts d’Ig
Amylose AL (5-10%) : surtout myélome à chaînes légères λ, localisations tissulaires, rénales, cardiaques, neurologiques, synoviales
– Syndrome de Randall = maladie des chaînes légères : les chaînes légères en excès ne prennent pas de structure fibrillaire, tableau de néphropathie glomérulaire avec protéinurie voire syndrome néphrotique
– PBR 1C : indiquée si albuminurie > 1 g/24h

IRA fonctionnelle par hypercalcémie 1C

Infections récidivantes
– 1ère cause de décès en cas de MM 1A
– En particulier infections ORL et pulmonaires 1B

Insuffisance médullaire 1B
– Anémie de divers mécanismes : hémodilution liée à la gammapathie, insuffisance médullaire quantitative, insuffisance rénale, auto-immunité
– Autres cytopénies et pancytopénie possibles, cf. partie 2B

Amylose (5-15 %) : manifestations neuro, rénales, cardiaques, synoviales (canal carpien)

SMD et leucémies secondaires (2-3%), favorisés par l’usage prolongé d’agents alkylants

Syndrome d’hyperviscosité (rare)

Phénomènes auto-immuns 1B
– Cryoglobulinémie : précipitation au froid
Anémie hémolytique, autres

C ) Pronostic

> Facteurs pronostiques : un âge élevé est le seul facteur lié à l’hôte, les autres facteurs pronostics sont liés à la tumeur

Groupe Facteurs pronostiques
Masse tumorale Anémie / thrombopénie
Lésions lytiques étendues
Créatinine sérique élevée
Malignité intrinsèque Anomalies chromosomiques t(4;14), del(17p) 1A, 1B, t(14;16), del13 1B
β2-microglobuline élevée
Albumine sérique basse
LDH élevée
Cytologie plasmoblastique
Traitement Chimiorésistance

> Scores pronostiques

Index pronostique international (2005) : décrit 3 stades de gravité selon la β2m, le LDH, l’albuminémie et le profil moléculaire. Ce test n’est valable qu’au diagnostic, il n’est pas validé lors du suivi et lors des rechutes.

Stade Critère Survie médiane 0
I Tous les marqueurs sont normaux
β2m et LDH normaux
Absence d’anomalie t(4;14), del(17p)
62 mois
II Ni I ni III 44 mois
III β2m ≥ 5,5 mg/L et
LDH élevés
ou présence d’une anomalie t(4;14), del(17p
29 mois

Note 1B : le syndrome POEMS est de meilleur pronostic, avec une moyenne de survie de 165 mois, d’autres formes sont plus graves comme la leucémie avec plasmocytes circulants, rapidement létale.

Classification de Durie et Salmon : totalement abandonnée ! 1A

Survie : de l’ordre de 8-10 ans pour un diagnostic avant 65 ans, ou de 5-6 ans chez les patients plus âgés.

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan des complications
– NFS, créatininémie, ionogramme avec calcémie
– Bilan d’hémostase (manifestations hémorragiques par thrombopathie fonctionnelle, exceptionnellement troubles de la coagulation)

Appréciation pronostique : dosages sanguins β2-microglobuline, albumine, LDH (« la CRP n’a pas ou plus d’intérêt dans le MM »)

B ) Traitement

  • Traitement anti-tumoral

> Myélome multiple symptomatique

Molécules disponibles
– Alkylants : melphalan, cyclophosphamide
– Corticoïdes : dexaméthasone, prednisone
– Immunomodulateurs : thalidomide, lénalidomide, pormalidomide
– Inhibiteurs du protéasome : bortezomib, carfilzomib, ixazomib
– Ac monoclonaux anti-CD38 : daratumumab, isatuximab
– Biphosphonates : pamidronate, acide zolédronique (peuvent être associés au long cours à la chimiothérapie pour réduire l’atteinte osseuse)

Indications
– Jusqu’à 65 ans, traitement intensif par Melphalan forte posologie et auto-greffe de CSH du sang périphérique
– Après 65 ans, le traitement est adapté, ces patients souvent non-éligibles à l’auto-greffe reçoivent généralement une chimiothérapie par MPT (melphalan-prednisone-thalidomide) ou MPB (melphalan-prednisone-bortezomib).
– Administration généralement tous les 28 jours 1B

> Myélome multiple asymptomatique

Une traitement n’est pas indiqué dans cette situation, mais ces patients font l’objet d’une surveillance clinico-biologique attentive, la chimiothérapie devient indiquée en cas d’évolution vers un MM biologiquement actif.

> Plasmocytome solitaire (osseux ou extra-osseux)

La radiothérapie est le traitement de choix, venant parfois compléter une exérèse chirurgicale ± complète.

  • Traitement symptomatique

Anémie : PEC par EPO recombinante ou transfusions

Infections : ATBthérapie précoce, éviter si possible les néphrotoxiques (± prophylaxie par perfusion d’Ig polyvalente 1B)

Douleurs osseuses : antalgiques de niveau adapté ± radiothérapie locale d’un foyer tumoral douloureux, chirurgie orthopédique préventive d’une lésion lytique à haut risque sur un os long

Epidurites et compressions médullaires (urgences!)
– Bilan : IRM et avis neurochirurgical
– Puis décision d’une PEC chirurgicale (laminectomie) ou par radiothérapie + corticothérapie

Insuffisance rénale
– Prévention : hydratation, CI aux AINS, limiter les médicaments néphrotoxiques et injections de produit de contraste iodés 1A
– Mesures supplémentaires 1B : alcalinisation des urines pour le rien myélomateux, traitement symptomatique d’un sd de Fanconi (correction du pH, phosphate, supplémentation vitD3)
– Recours à la dialyse rare

Hypercalcémie (urgence!) : hydratation, biphosphonates

Syndrome d’hyperviscosité : échanges plasmatiques (plasmaphérèse), mise en route rapide du traitement hématologique spéficique

  • Suivi

La réponse au traitement est évaluée sur la disparition des signes cliniques, et la réduction du taux de la protéine monoclonale sérique et/ou urinaire. La réponse complète se définit par une normalisation de la plasmocytose médullaire et la disparition du composant monoclonal en immunofixation.

EPS et EPU sont des éléments très importants du suivi thérapeutique, mais il est inutile de multiplier les immunofixations (en dehors du diagnostic initial et en vue d’une fin de traitement).

Le terme de guérison peut être avancé avec prudence chez de rares patients ayant reçu une allo-greffe de CSH. Les traitements intensifs récents utilisés chez des patients n’ayant pas de facteur pronostique défavorable pourraient permettre des survies très prolongées.

Lymphome cutané primitif

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OncoDermatoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 316


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1) Généralité 1A

Déf : prolifération lymphocytaire maligne à point de départ cutané, sans atteinte extra-cutanée au moment du diagnostic, à distinguer des lymphomes systémiques secondairement cutanés.

Epidémio
– 2e localisation extra-ganglionnaire du lymphome après les lymphomes digestifs (gastrique notamment)
– Nombreuses entités anatomo-cliniques, le mycosis fongoïde (MF) +++ et le syndrome de Sézary sont les plus fréquentes

Type anapath
– Lymphomes T cutanés : mycosis fongoïde, syndrome de Sézary, papulomatose lymphomatoïde, autres
– Lymphomes B cutanés

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Plaque infiltrée prurigineuse d’évolution chronique, érythrodermie, nodule(s) Histologie ± examens sanguins

A ) Clinique

Mycosis fongoïde
– Macules érythémateuses et squameuses (« érythème pré-mycosique ») non-infiltrées de plusieurs cm, prédominant sur les zones photo-exposées (seins, tronc, racine des membres, fesses)
– Caractère fixe, délimitations nettes, aspect figuré des lésions et prurit évocateurs
– Peut parfois se révéler par une érythrodermie
– Evolution des lésions en plaques infiltrées

Syndrome de Sézary : érythrodermie prurigineuse, kératodermie palmoplantaire avec anomalies unguéales, alopécie, ectropion des paupières et ADP.

Papulomatose lymphomatoïde
– Papules érythémateuses en nombre très variable, qui évoluent spontanément vers la nécrose et laissent une cicatrice atrophique
– Association à un autre lymphome cutané ou une maladie de Hodgkin (10%)

Lymphome B cutané : papulo-nodules, tumeurs ou plaque infiltrées

B ) Paraclinique

Histologie du mycosis fongoïde
– Initialement : aspécifique (répéter les biopsies), infiltrat de lymphocytes T4 au noyau circonvoluté dans le derme, ascensionnant l’épiderme en petits amas ou thèques
– Stades avancés (tumeur cutanée) : lymphocytes de grande taille au noyau cérébriforme
– La PCR montre habituellement un clone T dans la peau

Biologie et histologie du syndrome de Sézary
– Cellules de Sézary (lymphocytes T à noyaux irréguliers) : > 1000 / mm³ dans le sang avec rapport CD4/CD8 > 10, retrouvées également dans la peau et les ganglions
– Caractéristiques de l’immunomarquage similaires à celles du MF
– Réarrangement clonal T constamment identique dans le sang et la peau

Histologie de la papulomatose lymphomatoïde : grands lymphocytes atypiques CD4+ et CD30+

C ) Diagnostic différentiel

Pseudo-lymphomes = hyperplasies lymphoïdes cutanées (bénins)
– Présentation similaire à une MF typique, la confrontation anatomoclinique, l’immunohistochimie et la mise en évidence d’un clone cutané et/ou sanguin font le différentiel
– Ils peuvent être dus à des piqûres d’insectes, à une borréliose ou à des médicaments (pseudo-lymphomes médicamenteux)

3) Evolution 1A

Mycosis fongoïde
– Evolution très lente (années ou décennies), non-linéaire, vers une augmentation du nombre de lésions jusqu’à recouvrir toute la surface cutanée (parfois érythrodermie)
– Survie comparable à la population générale en cas de plaques localisées, pronostic plus sombre si apparition de tumeurs cutanées

Syndrome de Sézary : pronostic vital plus sombre que dans le MF

Papulomatose lymphomatoïde : dermatose bénigne dans la majorité des cas, pouvant évoluer sur plusieurs années (contrairement aux lymphomes ganglionnaires, le phénotype CD30+ est d’excellent pronostic dans les lymphomes cutanés).

4) PEC 1A

PEC du MF en l’absence d’atteinte extra-cutanée
– Traitements locaux : dermocorticoïdes, gel de chlorméthine, photothérapie
– Résistance aux traitements locaux : méthotrexate 1ère intention, puis IFN-α ou bexarotène

PEC du MF tumoral : traitements systémiques avec radiothérapie

Lymphome systémique

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1) Généralité 1A

Déf : les proliférations lymphomateuses recouvrent l’ensemble de la pathologie tumorale développée aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire, mais aussi parfois extra-ganglionnaire.

Epidémio
– Incidence (Fr) : 12 / 100k hab. / an, en augmentation 1A, 6e cancer le plus fréquent 1B
– Mortalité (Fr) : 4000 / an, 9e cancer le plus mortel 1B
– Survenue à tout âge, prédominance masculine 1B
– Parmi les lymphomes non-Hodgkiniens, 85 % sont d’origine B, les plus fréquents sont le lymphome B à petites cellules (35%) et le lymphome folliculaire (22%)

Physiopathologie : la transformation maligne des cellules lymphomateuses est l’aboutissement d’une dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose par translocations chromosomiques récurrente impliquant le plus souvent 1 oncogène et 1 gène codant les chaînes d’Ig ou le récepteur T. Les cellules lymphomateuses répondent aux mêmes critères de différenciation et d’activation que le type cellulaire normal correspondant.

Classification anapath 1B : les lymphomes regroupent un ensemble hétérogène de pathologies

La maladie de Hodgkin (30 %)
– Forme ‘classique’ (95%) : 4 variantes histologiques (sclérosante nodulaire 70%, cellularité mixte 20-25 %, riche en lymphocytes 5 %, à déplétion lymphocytaire 1%), avec cellules de Reed-Sternberg
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire = paragranulome de Poppema-Lennert (5%) : évolution possible en lymphome B diffus à grandes cellules, avec cellules de type LP

Les lymphomes non-Hodgkiniens (70 %) : groupe hétérogène dont certaines formes représentent une urgence (lymphome de Burkitt), présentés selon la classification OMS 2008

Classification (OMS 2008) Description
Lymphomes à cellules lymphoïdes précurseurs B ou T Lymphomes / leucémies lymphoblastiques B ou T
Lymphomes à cellules B matures Pré-centre germinatif : lymphocytes B vierges – Lymphome à cellules du manteau, une partie des LLC
D’origine centro-folliculaire : lymphocytes du centre germinatif – Lymphome folliculaire à petites cellules, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt
Post-centre germinatif : lymphocytes B mémoire, plasmocytes – Lymphome de la zone marginale, lymphome lymphoplasmocytaire, une partie des LLC, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, MALT (associé aux muqueuses)
Lymphomes à cellules T matures = périphériques (T4, T8 ou NK) Lymphome T périphérique sans autre précision, lymphome T angio-immunoblastique, lymphome anaplasique à grandes cellules, lymphome T/NK de type nasal, mycosis fungoïde, autres
Dissémination sanguine ou non, présentation ganglionnaire ou non 1A

Note : les lymphomes gastriques et lymphomes cutanés ne sont pas traités ici, ils font l’objet de fiches spécifiques.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
3 urgences : sd cave supérieur, masse abdominale, compression neurologique
ADP périphériques, fièvre prolongée, prurit
Biopsie-exérèse ganglionnaire : cellule de Reed-Sternberg (Hodgkin), autres (lymphomes non-Hodgkiniens)

A ) Clinique

> Facteurs de risque

Absence de FdR retrouvé le plus souvent
Immunodépression (VIH, …)
Certains virus à pouvoir oncogénique (EBV 0)

> Signes cliniques fréquents

Le lymphome peut avoir n’importe quelle localisation et a donc une expression clinico-biologique très variée.

ADP périphérique : unique ou multiple (asymétrique), ferme, mobile, non-inflammatoire, indolore (sauf exceptionnelle ADP douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le lymphome de Hodgkin), persistant > 1 mois sans cause infectieuse ou tumorale locorégionale, ± splénomégalie

Fièvre prolongée (> 3 semaines) inexpliquée

Prurit inexpliqué

Tumeur extra-ganglionnaire : syndrome ulcéreux, signes respiratoires ou neurologiques

> 3 tableaux révélateurs urgents

Syndrome cave supérieur rapidement progressif : oedème en pèlerine, circulation veineuse collatérale thoracique, orthopnée

Masse abdominale d’évolution rapidement progressive : douleur, syndrome occlusif, compression veineuse (lymphome de Burkitt du sujet jeune ++)

Compression radiculo-médullaire : association
– Douleurs radiculaires : majorées par la toux, les efforts, le décubitus ± signes déficitaires dans le territoire radiculaire concerné
– Signes médullaires : initialement claudication médullaire intermittente ± troubles sphinctériens, puis paraparésie ou paraplégie vraie avec déficit sensitivo-moteur et signes pyramidaux (syndrome sous-lésionnel)

B ) Paraclinique

> Biologie

A l’hémogramme, la plupart des lymphomes ne sont pas leucémiques ; les signes possibles sont une anémie inflammatoire, une lymphopénie et une polynucléoses (fréquentes), une anémie hémolytique est plus rare.

> Histologie

Prélèvement
– Devant une ou plusieurs ADP superficielle(s) : ponction à l’aiguille fine, confirmation par biopsie-exérèse si la ponction est suspecte de lymphome ou n’est pas contributive (ganglions suspect, accessible, en évitant les ADP inguinales)
– En présence d’ADP profondes : ponction guidée sous TDM ou chirurgie (décision multidisciplinaire)

Résultats de la ponction ganglionnaire : orientation rapide du diagnostic
– Cellules lymphomateuses (ex : cellules de Sternberg d’un lymphome de Hodgkin)
– Non-contributive
– Différentiels : pus franc, cellules métastatiques de cancer solide

Résultats de la biopsie-exérèse : diagnostic et classification définitive
– Lymphome de Hodgkin ‘classique’ : cellule de Reed-Sternberg (CD15+, CD30+, CD45-), réaction cellulaire permettant la classification en différents types
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire 1B : cellules type LP = lymphocytic predominant cells = cellules « pop-corn »
– Lymphomes non-Hodgkiniens : architecture (folliculaire ou diffus), cellules (petites ou grandes), immunohistochimie (type B ou T, autres), examen cytogénétique *
– Envoi de la pièce sans fixation, congélation du tissu tumoral après analyse

* L’examen cytogénétique recherche des anomalies clonales, acquises et non-aléatoires : t(14;18) des lymphomes folliculaires, t(8;14) des lymphomes de Burkitt, t(11;14) des lymphomes du manteau, etc.

Note 1B : les cellules tumorales dans le lymphome de Hodgkin sont généralement peu nombreuses, < 5 % de la population cellulaire de la lésion.

> Imagerie : la radiographie de thorax montre parfois un élargissement du médiastin supérieur (aspect « en cheminée ») dans la maladie de Hodgkin, le rapport médiastino-thoracique est un facteur pronostic dans ce cadre

C ) Diagnostic différentiel

Autres causes d’ADP, de fièvre prolongée

3) Evolution 1A

> Facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie

Type anatomo-pathologique : en terme d’agressivité
– Lymphomes diffus > lymphomes folliculaires
– Lymphomes à grandes cellules > lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade sauf le lymphome du manteau, plus agressif 1B)
– Lymphomes non-Hodgkiniens > lymphomes de Hodgkin

Note 1B : les lymphomes indolents sont de type lymphocytique, lymphocytoplasmocytaire, folliculaire, de la zone marginale et MALT (cf. Lymphome gastrique), mycosis fungoïde (cf. Lymphome cutané), et les LLC.

Autres facteurs
– Stade d’Ann Arbor
– Nombre d’atteintes viscérales (lymphomes agressifs) ou ganglionnaires (lymphomes de bas grade)
– Masse tumorale
– Anémie
– LDH élevées

> Facteurs pronostiques initiaux liés au terrain

Facteurs généraux : âge, atteinte de l’état général (score OMS ci-après ≥ 2), signes généraux ou inflammatoires, comorbidités

Atteinte de l’état général : score OMS Description
0 Absence de symptômes
1 Sujet symptomatique mais poursuivant une activité ambulatoire normale
2 Sujet alité < 50 % de la journée
3 Sujet alité > 50 % de la journée
4 Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens

Plus spécifiquement : scores pronostiques

Lymphome diffus à grandes cellules : index pronostique international (IPI)

IPI du lymphome agressif
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Index de performance ≥ 2
Taux de LDH élevé
Atteinte de ≥ 2 sites extranodaux
Interprétation (R-IPI) Survie à 4 ans
Très bon pronostic : 0 facteur 94 %, dont 94 % sans progression
Bon pronostic : 1 ou 2 facteurs 80 %, dont 79 % sans progression
Mauvais pronostic : 3 à 5 facteurs 55 %, dont 53 % sans progression

Lymphome folliculaire : follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI)

FLIPI du lymphome de bas grade
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Taux de LDH élevé
Atteinte nodale (> 4 sites)
Hémoglobine < 12 g/dL
Interprétation Survie globale
Risque faible (36%) : 0 ou 1 facteur 91 % à 5 ans, 71 % à 10 ans
Risque intermédiaire (37%) : 2 facteurs 78 % à 5 ans, 51 % à 10 ans
Haut risque (27%) : ≥ 3 facteurs 53 % à 5 ans, 36 % à 10 ans

Lymphome de Hodgkin : index pronostique

Index pronostique des lymphomes de Hodgkin
7 facteurs Age ≥ 45 ans
Sexe masculin
Stade Ann Arbor IV
Albuminémie < 40 g/L
Hémoglobine < 10,5 g/dL
Leucocytes > 15 G/L
Lymphopénie < 0,6 G/L ou < 8 %

> Facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement

La mise en rémission complète est le 1er critère de bon pronostic, d’autres sont discutés entre experts mais ne font pas encore partie des recommandations internationales (ex : normalisation du TEP pour les lymphomes agressifs et les lymphomes de Hodgkin).

Globalement on peut espérer
– Une survie longue (10 ans) mais une guérison exceptionnelle pour les lymphomes non-Hodgkiniens peu agressifs
– 50 % de survie aux lymphomes non-Hodgkiniens agressifs
– 90 % de guérison pour les lymphomes de Hodgkin de diagnostic précoce, 50 % pour les lymphomes de Hodgkin étendus

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan d’extension topographique
– Biologie : hémogramme, bilan hépatique, rénal, phospho-calcique
– Biopsie ostéo-médullaire
– Radio thoracique de face
– TDM thoraco-abdo-pelvien systématique
– TEP-scan si lymphome de Hodgkin ou lymphome agressif
– Ponction lombaire si lymphome agressif ou localisation ORL, intra-crânienne ou testiculaire
– ± Autres selon le contexte : fibroscopie gastrique, coloscopie, examen ORL, radiographies osseuses 1A, écho abdo systématique chez l’enfant, IRM dans certaines localisations (rachis, SNC), examens cardiaques ou testiculaires selon l’atteinte suspectée 0

Classification d’Ann Arbor

Stade (Ann Arbor) Description
I 1 seul territoire ganglionnaire atteint
II ≥ 2 territoires ganglionnaires atteints, du même côté du diaphragme
III Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique (la rate est considérée comme un ganglion)
IV Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire
E Atteinte extra-ganglionnaire de contiguïté

Bilan d’évolutivité
– LDH, β2-microglobuline, VS, CRP, fibronogène
– Electrophorèse des protéines sériques, et immunofixation en présenc e d’un pic

Bilan du terrain et bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités, état nutritionnel, score gériatrique
– Créatininémie, glycémie, ionogramme
– Bilan pré-transfusionnel
– Sérologies virales : EBV, VIH, VHB, VHC, HTLV1, HHV8 dans certaines formes cliniques
– Test de Coombs direct, AAN, facteur rhumatoïde
– Echographie cardiaque
– EFR si chimio à toxicité respiratoire
– Congélation de sperme chez l’adolescent pubère et l’adulte, voire congélation d’ovaire chez l’enfant et la femme jeune

B ) Traitement

Lymphomes non-Hodgkiniens B : chimio-immunothérapie avec anticorps monoclonaux anti-B, le nombre de cures et l’intensité du traitement dépendant de l’âge, du bilan d’extension et des facteurs pronostiques spécifiques.

Maladie de Hodgkin : association chimio-radiothérapie le plus souvent

Rechute : autogreffe de CSH, autres options

Des critères internationaux définissent la rémission complète, partielle, les maladies stables et progressives.

Surveillance
– Variable selon le type de lymphome, elle inclut au moins une surveillance clinique rapprochée les 2 premières années et une imagerie de fin de traitement (TDM ± TEP 0), puis à 6 et 12 mois
– En cas de chimio-radiothérapie, surveillance à très long terme : thyroïdienne, coronarienne, hématologique (leucémies aiguës), cancer du sein secondaire

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

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Item ECNi 315


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1) Généralité 1A

Déf : la LLC est une prolifération lymphoïde monoclonale, responsable d’une infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes de petite taille à chromatine mûre et dense, de phénotype B. C’est une maladie chronique incurable, de progression généralement lente.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 3-10 / 100k hab. / an 1B, 1ère leucémie de l’adulte, ne se rencontre pas chez l’enfant 1A
– Survenue généralement après 50 ans, médiane = 72 ans
– Sex-ratio masculin = 2 1B

Classification OMS (2008) 1B : non-détaillée dans les référentiels, elle regroupe dans une même entité la LLC et le lymphome lymphocytique B, qui correspond à une atteinte ganglionnaire (avec LyB de même phénotype) sans lymphocytose sanguine, le traitement et le pronostic sont identiques.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Syndrome tumoral (polyADP, splénomégalie), complication infectieuse, ou signes de cytopénie Lymphocytose sanguine (> 5 G/L), augmentant ou persistant à 2-3 mois
Immunuphénotypage : CD5+ et CD23+

A ) Clinique

Circonstances de découverte
– Fortuite sur l’hémogramme (> 50%)
– Syndrome tumoral (inconstant) : polyADP (superficielles, symétriques, non-compressives, fermes et indolores), splénomégalie voire hépatomégalie
– Plus rarement : complication infectieuse (zona, pneumopathie récidivante), anémie hémolytique auto-immune, cytopénie (anémie, thrombopénie ou neutropénie)

B ) Paraclinique

> Hémogramme

Hyperlymphocytose
– Non-observée dans le lymphome lymphocytique B 1B
– > 5 G/L (ou > 4 G/L 1B), persistant ou augmentant à 6-8 semaines sur plusieurs examens successifs
– Les lymphocytes sont de morphologie normale le plus souvent, aspect monomorphe au frottis : petits lymphocytes à chromatine mûre et dense, fragiles (« ombres de Gumprecht » = cellules éclatées)

Anémie (30%) : < 10 g/dL dans 10 % des cas, parfois réticulocytose > 150 G/L

Thrombopénie (15%) : < 100 G/L dans 5-10 % des cas

> Immunophénotypage des lymphocytes sanguins – cytométrie de flux

Affirme le phénotype B (CD19 et CD20+), et la monotypie des lymphocytes (1 seule chaîne légère d’Ig sur la membrane, en faible quantité)

Montre la présence d’antigènes CD5 (normalement seulement sur les lymphocytes T) et CD23 ++++

Permet de calculer le score de Matutes = RMH (Royal Marsden Hospital) : score variant de 0 à 5 selon l’expression de divers antigènes, les différentiels ont un score de 0 à 2, et un score de 4 ou 5 affirme le diagnostic de LLC

> Myélogramme

Inutile au diagnostic de LLC ! Le myélogramme sera effectué uniquement en cas de cytopénies mal expliquées pour en affirmer le caractère central ou périphérique.

> Autres examens

Electrophorèse des protéines sériques (EPS) : normale le plus souvent, ou hypogammaglobulinémie, composant monoclonal (10%) de nature IgM et < 5 g/L

Test de Coombs direct : recherche d’un autoanticorps anti-érythrocytaire, associé ou non à une hémolyse

Biopsie ostéo-médullaire ou biopsie-exérèse ganglionnaire 1B
– Utile au diagnostic des formes non-leucémiques (lymphome lymphocytique B)
– Infiltration par les petits lymphocytes d’aspect mature CD20+, CD23+, CD5+, CD10- et cycline D1-.

Autres selon le contexte : bilan d’hémolyse, LDH…

C ) Diagnostic différentiel

Toute hyperlymphocytose sanguine chez l’adulte doit être contrôlée !

Autres syndromes lymphoprolifératifs de type B : lymphomes non-hodgkiniens surtout
– Lymphocytose B monoclonale (MBL) : < 5 G/L lymphocytes B dans le sang
– Lymphome de la zone manteau : souvent agressif d’emblée, dissémination sanguine (1/3), phénotype CD5+ et CD23-
– Lymphome de la zone marginale ± lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie
– Lymphome folliculaire : dissémination sanguine (5%)
– Lymphome lymphoplasmocytaire 1B et maladie de Waldenström 0
– Leucémie à tricholeucocytes 1B (plus souvent leucopénie que hyperleucocytose 0)

Lymphoprolifération T (< 5%) : leucémie prolymphocytaire T, lymphocytose à grands lymphocytes granuleux

3) Evolution 1A

Classification clinicobiologique de Binet

Stade % au diagnostic Définition Evolution
A 70 % < 3 aires ganglionnaires * atteintes La moitié resteront au stade A et auront une espérance de vie normale, l’autre moitié évoluera vers les stades B ou C
B 20 % ≥ 3 aires ganglionnaires * atteintes Survie moyenne < 10 ans
C 10 % Anémie < 10 g/dL et/ou thrombopénie < 100 G/L

* Il existe 5 aires ganglionnaires à prendre en compte dans la classification de Binet : cervicale, axillaire, inguinale (des ADP bilatérales dans le même secteur ne comptent qu’une fois), le foie (hépatomégalie) et la rate (splénomégalie).

Facteurs pronostiques
– Temps de doublement de la lymphocytose < 12 mois
– Anomalies chromosomiques recherchées par FISH : del(17p13,1), del(11q22.3)
– Mutation du gène suppresseur de tumeur TP53
– Profil non-muté des gènes d’immunoglobulines
– Expression de certains Ag de membrane : ZAP70, CD38…
– Anémie < 10 g/dL, thrombopénie < 100 G/L

Complications
– Infections : bactériennes (germes encapsulés – pneumocoque ++), virales (herpès, zona), favorisées par l’histoire naturelle de la LLC et les traitements
– Insuffisance médullaire : complications infectieuses, anémique, hémorragique
– Anémie et thrombopénie auto-immunes (beaucoup plus rarement : érythroblastopénie auto-immune entraînant une anémie avec réticulocytes effondrés)
– Lymphome de haut grade (= syndrome de Richter, 5%) : apparition ou augmentation rapide et asymétrique du syndrome tumoral, aggravation et signes généraux, augmentation de la LDH ; biopsie ganglionnaire nécessaire pour le diagnostic
– Cancers secondaires : cutanés notamment

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités (rénale notamment)
– Bilan d’hémolyse
– Sérologies hépatites B et C
– Recherche des anomalies cytogénétiques défavorables
– TDM thoraco-abdo-pelvien

B ) Traitement

Seule une partie des patients (2/3) nécessitera un traitement ou en aura besoin dans les années suivant le diagnostic. Les critères de réponse diffèrent selon le but à atteindre, ils s’adressent surtout aux patients inclus dans des essais cliniques ; sinon le but du traitement est centré sur la survie et la qualité de vie du patient.

Agent alkylant + analogue des purines + anticorps monoclonal en 1ère intention, intensification thérapeutique possible chez des patients jeunes à pronostic péjoratif. Les rechutes sont souvent traitées par le même protocole.

L’existence de comorbidités, un âge très avancé ou la présence de facteurs de mauvais pronostic font discuter d’autres modalités thérapeutiques.

Notes
– Les cytopénies (AHAI, thrombopénie, sd de Richter) nécessitent des traitements spécifiques
– Pas de CI vaccinale pour la grippe et le pneumocoque, prudence avec les vaccins vivants (fièvre jaune).