Lymphome systémique

OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 316


Dernières mises à jour
– Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Fév. 2018 : mise à jour de la source SFH. Refonte des parties 2 et 4A, disparition de la plupart des informations des parties 3 et 4B (mises en réf 0). La classification OMS 2016 est seulement mentionnée, la classification de la source 1B (simplification de la classif OMS 2008) passe en spoiler (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1A : SFH 3e édition 2018 – item 316 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)
1B : CoPath 2013 – item 316 (référentiel d’anatomie pathologique)

1) Généralité 1A

Déf : les proliférations lymphomateuses recouvrent l’ensemble de la pathologie tumorale développée aux dépens des cellules du tissu lymphoïde ganglionnaire, mais aussi parfois extra-ganglionnaire.

On distingue les lymphomes Hodgkiniens (LH – anciennement maladie de Hodgkin, avec cellules de Hodgkin et de Reed-Sternberg), des lymphomes non-Hodgkiniens (LNH).

Epidémio (données Fr)
– LNH : incidence = 17.000 / an en augmentation constante, âge médian de 60 ans, 6e cancer le plus fréquent
– LH : incidence = 1.900 / an soit 3 / 100k hab. / an, âge médian de 27 ans, cancer le plus fréquent avant l’âge de 40 ans
– Parmi les lymphomes non-Hodgkiniens, 85 % sont d’origine B et 15% d’origine T ou NK ; les plus fréquents sont le lymphome diffus à grandes cellules B (35% des LNH) et le lymphome folliculaire (25%)
– Autres données générales 1B : mortalité = 4000 / an (9e cancer le plus mortel) survenue à tout âge, prédominance masculine

Physiopathologie : 3 notions
– Les cellules lymphomateuses répondent aux mêmes critères de différenciation et d’activation que le type cellulaire normal dont elles dérivent
– Des anomalies génétiques* induisent une dérégulation du cycle cellulaire, avec des translocations récurrentes pour les lymphomes B
– Parmi les proliférations lymphomateuses, les sous-types répondent à des critères histologiques, moléculaires et à une évolution clinique caractéristique

* Dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose par translocations chromosomiques récurrente impliquant le plus souvent 1 oncogène et 1 gène codant les chaînes d’Ig ou le récepteur T.

Classification anapath : la classification OMS 2016 comporte > 60 sous-types de lymphomes, elle n’est pas développée dans le référentiel des enseignants 1A.

Anciennes données 1B : relatives à la classification OMS 2008

La maladie de Hodgkin (30 %)
– Forme ‘classique’ (95%) : 4 variantes histologiques (sclérosante nodulaire 70%, cellularité mixte 20-25 %, riche en lymphocytes 5 %, à déplétion lymphocytaire 1%), avec cellules de Reed-Sternberg
– Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire = paragranulome de Poppema-Lennert (5%) : évolution possible en lymphome B diffus à grandes cellules, avec cellules de type LP

Les lymphomes non-Hodgkiniens (70 %) : groupe hétérogène dont certaines formes représentent une urgence (lymphome de Burkitt), présentés selon la classification OMS 2008

Classification (OMS 2008) Description
Lymphomes à cellules lymphoïdes précurseurs B ou T Lymphomes / leucémies lymphoblastiques B ou T
Lymphomes à cellules B matures Pré-centre germinatif : lymphocytes B vierges – Lymphome à cellules du manteau, une partie des LLC
D’origine centro-folliculaire : lymphocytes du centre germinatif – Lymphome folliculaire à petites cellules, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, lymphome de Burkitt
Post-centre germinatif : lymphocytes B mémoire, plasmocytes – Lymphome de la zone marginale, lymphome lymphoplasmocytaire, une partie des LLC, une partie des lymphomes diffus à grandes cellules, MALT (associé aux muqueuses)
Lymphomes à cellules T matures = périphériques (T4, T8 ou NK) Lymphome T périphérique sans autre précision, lymphome T angio-immunoblastique, lymphome anaplasique à grandes cellules, lymphome T/NK de type nasal, mycosis fungoïde, autres
Dissémination sanguine ou non, présentation ganglionnaire ou non 0

Note : les lymphomes gastriques et lymphomes cutanés primitifs ne sont pas traités ici, ils font l’objet de fiches spécifiques.

Etiologies : sporadique ++ (95%), ou secondaire aux FdR identifiés, cf. partie 2A

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
3 urgences : sd cave supérieur, masse abdominale, compression neurologique
ADP périphériques, fièvre prolongée, prurit (LH)
Biopsie-exérèse ganglionnaire : cellule de Reed-Sternberg et Hodgkin (LH), autres (LNH)

A ) Clinique

> Facteurs de risque (5%)

– Agents infectieux bactériens ou viraux dans les LNH, EBV dans le LH
– Immunodépression constitutionnelle ou acquise
– Pathologies auto-immunes (Gougerot-Sjögren, PR, lupus)
– ATCD familiaux (polymorphismes de susceptibilité au lymphome)
– Facteurs environnementaux : pesticides (agriculteurs, viticulteurs)

> Signes cliniques fréquents

Le lymphome peut avoir n’importe quelle localisation et a donc une expression clinico-biologique très variée.

ADP périphérique(s) suspecte : > 2 cm, ferme, mobile, non-inflammatoire, indolore (sauf exceptionnelle ADP douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le LH), persistant > 1 mois sans cause infectieuse ou tumorale locorégionale

Hypertrophie des autres tissus lymphoïdes
– Anneau de Waldeyer : atteinte des amygdales palatines, base de la langue, cavum ; dysphagie, odynophagie, dysphonie, otalgie réflexe…
– Atteinte ganglionnaire profonde : médiastin, abdomen
Hépatomégalie, splénomégalie
– Tissus extra-ganglionnaires : tube digestif (diarrhée, hémorragie digestive), atteinte ORL (sinus, thyroïde, glandes salivaires, annexes de l’oeil…), pulmonaire, neurologique, cutanée, osseuse, gonadique

Signes généraux
– AEG objectivée à l’aide d’échelles (performance status, Karnofsky…)
– Fièvre > 8 jours sans cause infectieuse retrouvée
– Amaigrissement > 10%
– Sueurs profuses, notamment nocturnes
– Prurit pour le LH

> 3 tableaux révélateurs urgents

Syndrome cave supérieur rapidement progressif : oedème en pèlerine, circulation veineuse collatérale thoracique, orthopnée

Masse abdominale d’évolution rapidement progressive : douleur, syndrome occlusif, compression veineuse (lymphome de Burkitt du sujet jeune ++)

Compression radiculo-médullaire : association 0
– Douleurs radiculaires : majorées par la toux, les efforts, le décubitus ± signes déficitaires dans le territoire radiculaire concerné
– Signes médullaires : initialement claudication médullaire intermittente ± troubles sphinctériens, puis paraparésie ou paraplégie vraie avec déficit sensitivo-moteur et signes pyramidaux (syndrome sous-lésionnel)

B ) Paraclinique

> Biologie

Hémogramme et frottis
– Anémie, leucopénie, thrombopénie si atteinte médullaire lymphomateuse
– Cellules lymphomateuses circulantes

Autres perturbations du bilan biologique
– Syndrome inflammatoire inexpliqué
– Elévation des LDH (non-spécifique)
– Syndrome d’activation macrophagique
Syndrome de lyse tumorale

> Histologie

Prélèvement
– Devant une ou plusieurs ADP superficielle(s) : ponction à l’aiguille fine, confirmation par biopsie-exérèse si la ponction est suspecte de lymphome ou n’est pas contributive (ganglion suspect, accessible, en évitant les ADP inguinales)
– En présence d’ADP profondes : ponction guidée sous TEP, ou chirurgie (décision multidisciplinaire)
– Envoi rapide de la pièce, congélation du tissu tumoral après analyse

Résultats de la biopsie-exérèse : diagnostic et classification définitive avec
– Examen morphologique : architecture et infiltration ganglionnaire
– Analyse cytologique : taille, mitose, chromatine…
– Analyse immunophénotypique : marqueurs diagnostiques (les CD), ou étiologiques (ex : EBV)
– Analyse cytogénétique : translocations récurrentes dans les lymphomes B
– Analyse moléculaire : réarrangement clonal d’un gène d’Ig…

Note 1B : les cellules tumorales dans le lymphome de Hodgkin sont généralement peu nombreuses, < 5 % de la population cellulaire de la lésion.

Particularités selon le sous-type de lymphome

LH ‘classique’
– Cellule de Reed-Sternberg CD15+, CD30+ et CD20-, géantes et binucléolées, expression de l’EBV dans 20% des cas
– Cellules de Hodgkin 0 : variante de la cellule de Reed-Sternberg, géante mais noyau unique non-segmenté
– LH nodulaire à prédominance lymphocytaire 1B : cellules type LP = lymphocytic predominant cells = cellules « pop-corn »

Lymphome folliculaire
– Prolifération d’architecture nodulaire aux dépens du centre germinatif des ganglions
– Petites cellules clivées (parfois grandes ou mixtes), CD20+, CD10+ et CD5-, exprimant Bcl6 (marqueur du centre germinatif)
– Translocation t(14;18) à l’origine d’un transcrit de fusion IgH-Bcl2

Lymphome de la zone du manteau
– Prolifération nodulaire (persistance d’un centre germinatif résiduel) puis diffus
– Petites cellules CD20+, CD5+, CD10- et CD23-, surexpression de la cycline D1
– Translocation récurrente t(11;14) à l’origine d’un transcrit de fusion IgH-Bcl1

Lymphome de la zone marginale
– Caractéristiques communes : prolifération nodulaire puis diffuse, petites cellules CD20+ et CD5-, CD10-, CD23-
– Lymphome du MALT : association H. Pylori (gastrique), B. Burgdorferi (cutané), C. Jejuni (grêle)
– Lymphome de la zone marginale ganglionnaire : plus agressif
– Lymphome de la zone marginale splénique : lymphocytes d’aspect villeux, association VHC

Lymphomes lymphocytiques
– Forme ganglionnaire de la LLC (sans hyperlymphocytose)
– Infiltration diffuse du ganglion par des cellules CD20+, CD5+, CD23+ et CD10-

Lymphome diffus à grandes cellules B : prolifération importante de grandes cellules CD20+ avec destruction de l’architecture ganglionnaire

Lymphome de Burkitt (urgence thérapeutique !)
– Prolifération diffuse de cellules du centre germinatif de taille moyenne, CD20+, CD10+ mais Bcl2- ; ou prolifération de blastes correspondant à une LAL3
– Translocations récurrentes du K8 : t(8;14), t(2;8), t(8;22)
– Expression EBV (30% en Europe, zones endémiques en Afrique)

Lymphomes T (CD3 = marqueur T)
– Lymphomes anaplasiques : marqueurs T ou phénotype nul ; meilleur pronostic si expression de la protéine ALK
– Agents viraux liés (zones endémiques) : HTLV1

Lymphomes lymphoblastiques : prolifération immature de blastes lymphoïdes au niveau ganglionnaire, essentiellement de type T. Correspondent à des formes ganglionnaires de LAL.

> Imagerie : la radiographie de thorax montre parfois un élargissement du médiastin supérieur (aspect « en cheminée ») dans le LH, le rapport médiastino-thoracique est un facteur pronostic dans ce cadre

C ) Diagnostic différentiel

Autres causes d’ADP, de fièvre prolongée

3) Evolution 0

  • Facteurs pronostiques initiaux liés à la maladie

Type anatomo-pathologique : en terme d’agressivité
– Lymphomes diffus > lymphomes folliculaires
– Lymphomes à grandes cellules > lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade sauf le lymphome du manteau, plus agressif 1B)
– Lymphomes non-Hodgkiniens > lymphomes de Hodgkin

Note 1B : les lymphomes indolents sont de type lymphocytique, lymphocytoplasmocytaire, folliculaire, de la zone marginale et MALT (cf. Lymphome gastrique), mycosis fungoïde (cf. Lymphome cutané), et les LLC.

Autres facteurs
– Stade d’Ann Arbor
– Nombre d’atteintes viscérales (lymphomes agressifs) ou ganglionnaires (lymphomes de bas grade)
– Masse tumorale
– Anémie
– LDH élevées

  • Facteurs pronostiques initiaux liés au terrain

> Facteurs généraux : âge, atteinte de l’état général (score OMS ci-après ≥ 2), signes généraux ou inflammatoires, comorbidités

Atteinte de l’état général : score OMS Description
0 Absence de symptômes
1 Sujet symptomatique mais poursuivant une activité ambulatoire normale
2 Sujet alité < 50 % de la journée
3 Sujet alité > 50 % de la journée
4 Sujet alité en permanence, nécessitant une aide pour les gestes quotidiens

> Plus spécifiquement : scores pronostiques

Lymphome diffus à grandes cellules : index pronostique international (IPI)

IPI du lymphome agressif
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Index de performance ≥ 2
Taux de LDH élevé
Atteinte de ≥ 2 sites extranodaux
Interprétation (R-IPI) Survie à 4 ans
Très bon pronostic : 0 facteur 94 %, dont 94 % sans progression
Bon pronostic : 1 ou 2 facteurs 80 %, dont 79 % sans progression
Mauvais pronostic : 3 à 5 facteurs 55 %, dont 53 % sans progression

Lymphome folliculaire : follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI)

FLIPI du lymphome de bas grade
5 facteurs Age > 60 ans
Stade Ann Arbor III ou IV
Taux de LDH élevé
Atteinte nodale (> 4 sites)
Hémoglobine < 12 g/dL
Interprétation Survie globale
Risque faible (36%) : 0 ou 1 facteur 91 % à 5 ans, 71 % à 10 ans
Risque intermédiaire (37%) : 2 facteurs 78 % à 5 ans, 51 % à 10 ans
Haut risque (27%) : ≥ 3 facteurs 53 % à 5 ans, 36 % à 10 ans

Lymphome de Hodgkin : index pronostique dans les formes disséminées (stades Ann Arbor III et IV) 1A

Index pronostique des lymphomes de Hodgkin
7 facteurs Age ≥ 45 ans
Sexe masculin
Stade Ann Arbor IV
Albuminémie < 40 g/L
Hémoglobine < 10,5 g/dL
Leucocytes > 15 G/L
Lymphopénie < 0,6 G/L ou < 8 %
  • Facteurs pronostiques liés à la réponse au traitement

La mise en rémission complète est le 1er critère de bon pronostic, d’autres sont discutés entre experts mais ne font pas encore partie des recommandations internationales (ex : normalisation du TEP pour les lymphomes agressifs et les lymphomes de Hodgkin).

Globalement on peut espérer
– Une survie longue (10 ans) mais une guérison exceptionnelle pour les lymphomes non-Hodgkiniens peu agressifs
– 50 % de survie aux lymphomes non-Hodgkiniens agressifs
– 90 % de guérison pour les lymphomes de Hodgkin de diagnostic précoce, 50 % pour les lymphomes de Hodgkin étendus

4) PEC

A ) Bilan 1A

Bilan d’extension : permet d’évaluer le stade du lymphome selon la classification d’Ann Arbor (ci-après)

Bilan d’extension devant un lymphome systémique
Imagerie
– Radio pulmonaire de référence
– TDM thoraco-abdo-pelvien systématique
– TEP-scan si LH ou lymphome agressif ou lymphome folliculaire
– Ponction lombaire si lymphome agressif 1A ou localisation ORL, intra-crânienne ou testiculaire 0
– ± Autres selon l’atteinte suspectée 0: fibroscopie gastrique, coloscopie, examen ORL, radiographies osseuses, écho abdo systématique chez l’enfant, IRM dans certaines localisations (rachis, SNC), examens cardio ou testiculaire…
Biologie
– Hémogramme et frottis : recherche d’un envahissement lymphomateux circulant
– Ionogramme et bilan phospho-calcique
– EPP
– Bilan rénal et hépatique, bilan de la coagulation
Histologie : biopsie ostéo-médullaire pour rechercher une localisation médullaire, dispensable si le TEP-scan est réalisé


Classification d’Ann Arbor

Stade (Ann Arbor) Description
I 1 seul territoire ganglionnaire atteint
IE : atteinte localisée d’un seul territoire extra-ganglionnaire
II ≥ 2 territoires ganglionnaires atteints, du même côté du diaphragme
III Atteinte ganglionnaire sus- et sous-diaphragmatique (la rate est considérée comme un ganglion)
IV Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire

Bilan d’évolutivité (marqueurs pronostiques) : LDH, β2-microglobuline

Bilan du terrain et bilan pré-thérapeutique
– Cardiaque : ECG, ETT
– Fertilité : CECOS, discussion de cryoconservation ovarienne, oestroprogestatifs ± analogue de la LHRH
– Pulmonaire : EFR et DLCO si traitement par bléomycine (LH ++)
– Sérologies virales : VIH, VHB, VHC 1A, EBV, HTLV1, HHV8 dans certaines formes 0
– Recherche de comorbidités, état nutritionnel, score gériatrique, bilan pré-transfusionnel 0

B ) Traitement 0

Lymphome de Hodgkin: association chimio-radiothérapie le plus souvent

Lymphomes non-Hodgkiniens B : chimio-immunothérapie avec anticorps monoclonaux anti-B, le nombre de cures et l’intensité du traitement dépendant de l’âge, du bilan d’extension et des facteurs pronostiques spécifiques.

Particularités de traitement de certains sous-types 1A
– Lymphome diffus à grandes cellules B : polychimiothérapie (CHOP) et Ac anti-CD20
– Lymphome de la zone du manteau : chimiothérapie intensive
– Lymphome de Burkitt : chimiothérapie intensive, éviter les exérèses chirurgicales complètes (peu efficace)
– Lymphome du MALT : éradication de l’étiololgie infectieuse si possible ++
– Lymphome de la zone marginale ganglionnaire : polychimiothérapie
– Lymphome de la zone marginale splénique : splénectomie diagnostique et thérapeutique
– Lymphomes lymphocytiques : cf. PEC de la LLC

Lymphomes non-Hodgkiniens T 1A : cf. PEC de la LAL dans le cas du lymphome lymphoblastique

Rechute : autogreffe de CSH, autres options

Des critères internationaux définissent la rémission complète, partielle, les maladies stables et progressives.

Surveillance
– Variable selon le type de lymphome, elle inclut au moins une surveillance clinique rapprochée les 2 premières années et une imagerie de fin de traitement (TDM ± TEP), puis à 6 et 12 mois
– En cas de chimio-radiothérapie, surveillance à très long terme : thyroïdienne, coronarienne, hématologique (leucémies aiguës), cancer du sein secondaire

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 315


Dernières mises à jour
– Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Fév. 2018 : mise à jour de la source SFH, modifications mineures (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1A : SFH 3e édition 2018 – item 315 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)
1B : CoPath 2013 – item 315 (référentiel d’anatomie pathologique)

1) Généralité 1A

Déf : la LLC est une prolifération lymphoïde monoclonale, responsable d’une infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire par des lymphocytes de petite taille à chromatine mûre et dense, de phénotype B. C’est une maladie chronique incurable, de progression généralement lente.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 3-10 / 100k hab. / an 1B, 1ère leucémie de l’adulte, ne se rencontre pas chez l’enfant 1A
– Survenue généralement après 50 ans, médiane = 72 ans
– Sex-ratio masculin = 2 1B

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
± Syndrome tumoral (polyADP, splénomégalie), complication infectieuse, ou signes de cytopénie Lymphocytose sanguine (> 5 G/L), augmentant ou persistant à 2-3 mois
Immunuphénotypage : CD5+ et CD23+

A ) Clinique

Circonstances de découverte
– Fortuite sur l’hémogramme (> 80%)
– Syndrome tumoral (inconstant) : polyADP (superficielles, symétriques, non-compressives, fermes et indolores), splénomégalie, ± hépatomégalie.
– Plus rarement : complication infectieuse (zona, pneumopathie récidivante), anémie hémolytique auto-immune, cytopénie (anémie, thrombopénie ou neutropénie)

B ) Paraclinique

  • Examens complémentaires

> Hémogramme

Hyperlymphocytose
– Non-observée dans le lymphome lymphocytique B 1B
– > 5 G/L (ou > 4 G/L 1B), persistant ou augmentant à plusieurs semaines sur des examens successifs
– Les lymphocytes sont de morphologie normale le plus souvent, aspect monomorphe au frottis : petits lymphocytes à chromatine mûre et dense, fragiles (« ombres de Gumprecht » = cellules éclatées)

Anémie (30%) : < 10 g/dL dans 10 % des cas, parfois réticulocytose > 150 G/L

Thrombopénie (15%) : < 100 G/L dans 5-10 % des cas

> Immunophénotypage des lymphocytes sanguins – cytométrie de flux

Affirme le phénotype B (CD19 et CD20+), et la monotypie des lymphocytes (1 seule chaîne légère d’Ig sur la membrane, en faible quantité)

Montre la présence d’antigènes CD5 (normalement seulement sur les lymphocytes T) et CD23 ++++

Permet de calculer le score de Matutes = RMH (Royal Marsden Hospital) : score variant de 0 à 5 selon l’expression de divers antigènes, les différentiels ont un score de 0 à 2, et un score de 4 ou 5 affirme le diagnostic de LLC

> Autres examens

Electrophorèse des protéines sériques (EPS) : normale le plus souvent, ou hypogammaglobulinémie, ± composant monoclonal (10%) de nature IgM ou IgG et de faible abondance

Bilan d’hémolyse : hapotoglobine, LDH ; le test de Coombs direct peut être positif même en l’absence d’hémolyse patente

Biopsie ostéo-médullaire ou biopsie-exérèse ganglionnaire 1B
– Utile au diagnostic des formes non-leucémiques (lymphome lymphocytique B)
– Infiltration par les petits lymphocytes d’aspect mature CD20+, CD23+, CD5+, CD10- et cycline D1-.

> Examens inutiles au diagnostic

Myélogramme : le myélogramme sera effectué uniquement en cas de cytopénies mal expliquées pour en affirmer le caractère central ou périphérique.

Imagerie sauf TEP-scanner pour diagnostiquer un syndrome de Richter, cf. complications

  • 2 cadres nosologiques particuliers

Lymphocytose B monoclonale (MBL) : clone caractéristique de LLC mais lymphocytes B < 5 G/L – risque annuel d’évolution en LLC de 1%

Lymphome lymphocytique : variante de la LLC avec polyadénopathie et/ou splénomégalie, présence d’un clone lymphocytaire sanguin caractéristique sans hyperlymphocytose.

C ) Diagnostic différentiel

Toute hyperlymphocytose sanguine chez l’adulte doit être contrôlée !

Autres syndromes lymphoprolifératifs de type B : lymphomes non-hodgkiniens surtout
– Lymphome de la zone manteau : phénotype CD5+, surexpression de la cycline D1 par t(11;14) au caryotype, ou son équivalent FISH = réarrangement CCND1-IGH
– Lymphome de la zone marginale 1A ± lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie 0
– Lymphome folliculaire
– Lymphome lymphoplasmocytaire 1B et maladie de Waldenström 0
– Leucémie à tricholeucocytes 1B (plus souvent leucopénie que hyperleucocytose 0)

Lymphoprolifération T : hyperlymphocytose de type LGL avec lymphocytes à grains

3) Evolution 1A

A) Complications

Infections : bactériennes (germes encapsulés – pneumocoque ++), virales (herpès, zona), favorisées par l’histoire naturelle de la LLC et les traitements

Insuffisance médullaire : complications infectieuses, anémique, hémorragique

Anémie et thrombopénie auto-immunes (beaucoup plus rarement : érythroblastopénie auto-immune entraînant une anémie avec réticulocytes effondrés)

Lymphome de haut grade (= syndrome de Richter, 5%)
– Apparition ou augmentation rapide et asymétrique du syndrome tumoral, aggravation et signes généraux, augmentation de la LDH voire hypercalcémie
– Biopsie ganglionnaire nécessaire pour le diagnostic, souvent guidée par TEP-scanner

Cancers secondaires : cutanés notamment

B) Pronostic

Classification clinico-biologique de Binet

Stade % au diagnostic Définition Evolution
A 70 % < 3 aires ganglionnaires * atteintes La moitié resteront au stade A et auront une espérance de vie normale, l’autre moitié évoluera vers les stades B ou C
B 20 % ≥ 3 aires ganglionnaires * atteintes Survie moyenne < 10 ans
C 10 % Anémie < 10 g/dL et/ou thrombopénie < 100 G/L

* Il existe 5 aires ganglionnaires à prendre en compte dans la classification de Binet : cervicale, axillaire, inguinale (des ADP bilatérales dans le même secteur ne comptent qu’une fois), le foie (hépatomégalie) et la rate (splénomégalie).

Critères NCI d’évolutivité : détermine la PEC des patients stade B de Binet
– ≥ 1 symptôme systémique
– Syndrome tumoral : SMG avec débord costal > 6 cm ou rapidement progressive, ADP > 10 cm ou rapidement progressive ; HMG, hyperlymphocytose avec temps de doublement des lymphocytes < 6 mois
– Apparition ou aggravation d’une anémie ou d’une thrombopénie

Facteurs pronostiques
– Temps de doublement de la lymphocytose < 12 mois
– Marqueurs de prolifération : β2m sérique, expression CD38
– Profil non-muté de la chaîne lourde d’Ig (IGHV)
– Anomalies chromosomiques recherchées par FISH : del(11q22.3), del(17p)
– Facteurs de mauvaise réponse au ttt : délétion 17p, mutation du gène suppresseur de tumeur TP53

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan pré-thérapeutique
– Recherche de comorbidités (rénale notamment)
– Bilan d’hémolyse
– Sérologies hépatites B et C
– Recherche des anomalies cytogénétiques défavorables
– TDM thoraco-abdo-pelvienne

B ) Traitement

Seule une partie des patients (2/3) nécessitera un traitement ou en aura besoin dans les années suivant le diagnostic. Les critères de réponse diffèrent selon le but à atteindre, ils s’adressent surtout aux patients inclus dans des essais cliniques ; sinon le but du traitement est centré sur la survie et la qualité de vie du patient.

Indications
– LLC stade C de Binet
– LLC stade B de Binet : traitement immédiat en présence d’au moins 1 critère d’évolutivité NCI, ou différé sinon
– Absention dans les LLC stade A de Binet

Agent alkylant + analogue des purines + anticorps monoclonal en 1ère intention. Les thérapies ciblées ont une importance croissante dans la PEC des rechutes.

Autres approches
– Chez le sujet jeune avec pronostic très péjoratif : allogreffe de CSG
– L’existence de comorbidités, un âge très avancé ou la présence de facteurs de mauvais pronostic font discuter d’autres modalités thérapeutiques
– Les cytopénies et le syndrome de Richter nécessitent des traitements spécifiques

Thrombocytémie essentielle

OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 314


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Fév. 2018 : mise à jour de la source SFH, nouvelles données physiopath. et modification des critères diagnostiques en conséquence, autres modifications mineures (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : SFH 3e édition 2018 – item 314 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)

1) Généralité 1

Déf : la thrombocytémie essentielle (TE), aussi appelée thrombocytémie primitive, est un syndrome myéloprolifératif (SMP) prédominant sur la lignée mégacaryocytaire (thrombocytose = hyperplaquettose au 1er plan)

Physiopathologie : la protéine JAK2 est impliquée dans la signalisation du récepteur de la thrombopoïétine et de l’EPO, la même mutation JAK2 que dans la maladie de Vasquez est donc impliquée (dans 50 % des cas).
Plus récemment, des mutations du gène CALR (codant la calréticuline) ou MPL (récepteur de la thrombopoïétine) ont été découvertes dans les cas non-mutés pour JAK2.

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Erythromélalgies
± Signes de complication (thrombose, hémorragie)
Hémogramme (répété) : thrombocytose > 450 G/L en l’absence de cause de thrombocytose secondaire
Mutation JAK2 (> 50 %) CALR (25%) ou MPL

A ) Clinique

Circonstances du diagnostic : souvent découverte fortuite à l’hémogramme, ou bilan d’un signe clinique ou biologique évocateur.

Erythromélalgies (signe fonctionnel très évocateur) : douleurs des extrémités très intenses, à type de brûlures, avec érythème ; liées à des occlusions de la microcirculation artérielle, cédant immédiatement à la prise d’aspirine

Signes physiques
– Thromboses artérielles (cérébrales, coronariennes, des membres)
– Thromboses veineuses
– Rarement, syndrome hémorragique
– ± Discrète splénomégalie

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Thrombocytose > 450 G/L (jusqu’à 3000 G/L), le plus souvent isolée ; persistant sur plusieurs hémogrammes, sans cause de thrombocytose secondaire identifiée (carence martiale et inflammation ++)
– ± Discrète hyperleucocytose à PNN
– Hémoglobinémie normale

Note : avant de pratiquer d’autres examens complémentaires, il faut éliminer les différentiels courants (thrombocytose réactionnelle ++)

Recherche sanguine de mutation JAK2 (50-60%) CALR (25%) et MPL en dernier lieu (rare).

Note 0 : comme dans la myélofibrose primitive, on parlera de forme “triple-négative” en l’absence de mutation (dite conductrice) sur l’un de ces 3 gènes.

C ) Diagnostic différentiel

Thrombocytoses secondaires = réactionnelles : dépassent rarement 800 G/L (cf. fiche hémogramme)
– Régénération médullaire, sortie d’aplasie
Carence martiale : circonstances favorisantes, anémie microcytaire
Syndrome inflammatoire : ATCD de maladie inflammatoire, contexte infectieux, cancer ; VS et CRP augmentées
– Splénectomie : thrombocytose chronique modérée avec corps de Jolly au frottis

Autres syndromes myéloprolifératifs (SMP)
Leucémie myéloïde chronique (LMC) : thrombocytose franche, hyperleucocytose et myélémie modérées, transcrit BCR-ABL +++
Maladie de Vaquez à thrombocytose prédominante : carence martiale associée ou thromboses particulières (thrombose splanchnique, sd de Budd-Chiari), révélation de la polyglobulie après correction de la carence martiale ou restauration de la masse sanguine
– Myélofibrose primitive débutante : mutations JAK2, CALR et MPL également présentes, mais il existe en règle une érythromyélémie et une splénomégalie franche ; la BOM fait le différentiel

Syndromes myélodysplasiques (SMD) : la distinction se fait grâce à la cytologie et à la cytogénétique médullaires

D) Synthèse : classification diagnostique OMS

Selon la classification OMS 2016, le diagnostic de MV est établi si un patient réunit les 4 critères majeurs ou les critères majeurs 1, 2 et 3 + le critère mineur

Critères majeurs Critère mineur
1) Plaquettes > 450 G/L
2) BOM : prolifération de mégacaryocytes matures sans augmentation des lignées granuleuse et érythroblastique ± augmentation minime de la réticulinique
3) Absence des critères diagnostiques de LMC, MV, MFP, SMD ou autre néoplasie myéloïde
4) Mutation JAK2, CALR ou MPL
Présence d’un marqueur de clonalité ou absence d’étiologie de thrombocytose réactionnelle

3) Evolution 1

Complications
– A court terme : thromboses artérielles et veineuses (sur-risque persistant même après correction du chiffre de plaquettes) ; hémorragies (surtout si thrombocytose extrême > 1500 G/L et usage d’anti-agrégants)
– A long terme (risque très faible après au moins deux décennies d’évolution) : transformation en myélofibrose secondaire ou en leucémie aiguë

Pronostic : la TE est le moins grave des SMP, l’espérance de vie est normale dans le cadre d’une PEC correcte.

4) PEC 1

> Anti-agrégants et anti-coagulants

Aspirine à dose anti-agrégante (75-100 mg/j) sans preuve formelle du bénéfice

Anti-coagulants : en cas d’ATCD thrombotique (durée mal codifiée)

> Myélosuppresseurs

Objectif : normalisation du chiffre de plaquettes (< 450 G/L)

Molécules disponibles
– Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (1ère intention)
– Anagrélide (avec AMM, en 2e intention) : souvent proposé chez le sujet jeune, avec surveillance cardiologique étroite
– Autres : IFN-α (hors AMM, surtout chez le sujet jeune et la femme enceinte), ITK anti-JAK2 (ruxolitinib : en cas d’évolution en myélofibrose)

Indications
– Age > 60 ans
– ATCD de thrombose ou d’hémorragie
– Plaquettes > 1500 G/L

Effets indésirables
– Potentiel leucémogène à long terme (pour l’hydroxyurée, l’anagrélide ne semble pas avoir cette propriété), problème du rapport bénéfice / risque dans la TE qui est indolente
– Effet inotrope positif de l’anagrélide : palpitations, insuffisance cardiaque, troubles du rythme

> PEC des FdR CV (obésité, HTA, sédentarité,…)

Maladie de Vaquez

OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 314


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – suppression de la “culture des progéniteurs érythroblastiques” des examens lorsque la mutation JAK2 est présente – autres modifications mineures (Beriel, Mikak)
Fév. 2018 : mise à jour de la source SFH, nouvelles données physiopath. et modification des critères diagnostiques en conséquence, autres modifications mineures (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : SFH 3e édition 2018 – item 314 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)

1) Généralité 1

Déf : la maladie de Vaquez (MV) est un syndrome myéloprolifératif (SMP) prédominant sur la lignée rouge, se traduisant par une polyglobulie = érythrocytose clinique et biologique, ± des signes d’accompagnement.

Epidémio :
– survenue généralement après 50 ans,
– légère prédominance masculine

Physiopathologie : la MV est presque toujours associée à une mutation JAK2 (mutation V617F) à l’origine d’une hyperactivité tyrosine kinase (voies STAT, Ras-MAPK et PI3K-ATK). Des colonies d’érythroblastes se reproduisent alors même sans stimulation hormonale (autonomie vis-à-vis de l’EPO).

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Erythrose, prurit aquagénique, SMG

Signes liés à l’hyperviscosité (gravité!) : céphalées, vertiges, troubles visuels ou sensitifs, thrombose

2 critères majeurs
Polyglobulie (obligatoire) ; seuils Hb, Ht, masse sanguine
BOM (obligatoire)
Mutation JAK2
Critère mineur : dosage EPO

A ) Clinique

Circonstances de découverte : souvent découverte fortuite à l’hémogramme, ou bilan d’un signe clinique ou biologique évocateur

Signes physiques
– Erythrose : cutanéo-muqueuse surtout visible au visage et aux mains, d’apparition progressive
– Signes liés à l’hyperviscosité : céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies, thrombose veineuse ou artérielle
– Signes liés au SMP : prurit aquagénique, splénomégalie

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Augmentation parallèle de l’hémoglobine (> 16,5 g/dL chez l’homme, > 16 g/dL chez la femme) et de l’hématocrite (> 49% chez l’homme, > 48% chez la femme)
– Hyperleucocytose modérée avec polynucléose neutrophile et hyperplaquettose (2/3)

Notes
– La VS est faussement nulle ou très basse (du fait du grand excès de globules rouges)
– Une carence martiale par micro-saignements digestifs est fréquente dans la MV, elle se traduit par une microcytose sans anémie à l’hémogramme, avec bilan martial modifié
– Avant de pratiquer d’autres examens complémentaires, il faut éliminer les différentiels courants (déshydratation, diurétiques, polyglobulies secondaires)

Recherche sanguine de mutation JAK2
– Présente dans 95 % des cas
– Pas totalement spécifique : peut s’observer dans d’autres SMP non-LMC

Mutation JAK2 présente : les examens complémentaires recherchent des critères mineurs de l’OMS, ils sont présentés du plus simple au plus invasif
– Dosage de l’EPO sérique avant toute saignée : diminué dans la MV
– Biopsie ostéo-médullaire (BOM) à la recherche d’une hyperplasie des 3 lignées myéloïdes et d’une éventuelle myélofibrose

Mutation JAK2 absente : diagnostic de MV peu probable

Détermination isotopique du volume globulaire = masse sanguine (inutile si hématocrite > 60 % chez l’homme ou > 56 % chez la femme / Hb > 18,5 g/dl chez l’homme ou > 16,5 g/dl chez la femme) : dilution d’hématies autologues marquées au 51Cr ou au 99Tc, permettant d’affirmer le caractère ‘vrai’ de la polyglobulie si > 125 % du volume théorique (abaques selon poids, taille et sexe).

Recherche d’une étiologie de polyglobulie secondaire
– Imagerie abdominale (écho ++) permettant la recherche d’une tumeur et la mesure du volume splénique
– Gazométrie artérielle ou au minimum oxymétrie de pouls

Recherche des critères en faveur d’une MV JAK2 négative

Autres examens spécialisés

C ) Diagnostic différentiel

> ‘Fausses’ polyglobulies

Hémoconcentration : déshydratation, brûlures étendues, diurétiques, réanimation. Augmentation parallèle de l’Hb, de l’hématocrite et du nombre d’hématies.

Etat de pléthore = syndrome de Gaisbock : souvent chez des hommes jeunes avec multiples facteurs de risques CV (sédentarité, surpoids, autres) ; la masse globulaire est alors normale

Syndromes thalassémiques hétérozygotes
– Terrain : origine géographique, cas familiaux
– Augmentation du nombre d’hématies isolée (pas de l’Hb ni l’hématocrite) avec microcytose et bilan martial normal
– Diagnostic à l’électrophorèse de l’Hb

> Polyglobulies secondaires (à une hypersécrétion d’EPO) : absence de mutation JAK2 et du critère mineur de MV, notamment EPO normale ou augmentée

Hypoxie chronique (toutes causes d’insuffisance respiratoire chronique)

Tumeur sécrétant de l’EPO
– Rein : cancer surtout, peu de signes cliniques
– Foie : surtout cancer secondaire du foie sur cirrhose, parfois tumeurs bénignes
– Fibrome utérin, autres tumeurs utérines et ovariennes
– Hémangioblastome du cervelet (exceptionnel) : signes d’HTIC, syndrome cérébelleux

Note : il existe une zone de recouvrement entre les valeurs d’EPO sanguine des MV et des polyglobulies secondaires, rendant l’interprétation parfois difficile

> Polyglobulies constitutionnelles (exceptionnelles) : mutations du gène du récepteur de l’EPO, des gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie, hémoglobines hyperaffines pour l’oxygène

> Autres SMP : thrombocytémie essentielle et myélofibrose primitive, mutation JAK2 présente (50%) mais sans polyglobulie

D ) Synthèse : classification diagnostique OMS

Selon la classification OMS 2016, le diagnostic de MV est établi si un patient réunit les 3 critères majeurs ; ou les critères majeurs 1 et 2 + le critère mineur

Critères majeurs Critère mineur
1) Hb > 16,5 g/dL chez l’homme / > 16 g/dL chez la femme, ou Ht > 49% chez l’homme / > 48% chez la femme, ou augmentation de la masse sanguine
2) Biopsie médullaire : panmyélose (prolif. des 3 lignées) avec prolif. mégacaryocytaire pléomorphe
3) Présence d’une mutation JAK2 (V617F ou exon 12)
EPO sanguine basse

3) Evolution 1

Complications
– A court terme : thromboses artérielles et veineuses (1ère cause de morbi-mortalité) ; hémorragies (surtout si thrombocytose importante associée et usage d’anti-agrégants)
– A long terme (touche une minorité de patients après 10-20 ans d’évolution) : transformation en myélofibrose secondaire, en SMD ou en leucémie aiguë myéloblastique

Survie à 15 ans : 75 %, espérance de vie diminuée par rapport à la population indemne (contrairement à la thrombocytémie essentielle)

4) PEC 1

NB : la présence au diagnostic d’un hématocrite > 60 % ou de signes cliniques d’hyperviscosité est une urgence médicale.

> Saignées

Modalités : prélèvement de 300-400 mL de sang veineux 2-3 fois par semaine en traitement d’attaque, jusqu’à obtention d’un hématocrite < 45 %, puis tous les 1-3 mois selon l’hématocrite

Indications
– 1er traitement de tous les patients, et traitement d’urgence des malades symptomatiques, action directe sur le volume sanguin total
– Utilisation prudente chez le sujet âgé, mais pas de CI

Effets indésirables
– Carence martiale à respecter (freine l’érythropoïèse)
– Hyperplaquettose pouvant justifier en soi l’introduction d’un traitement cytoréducteur

> Anti-agrégants et anti-coagulants

Aspirine à dose anti-agrégante (100 mg/j) indiquée dans tous les cas en association avec les saignées ou les myélosuppresseurs, en prévention du risque thrombo-embolique, sauf CI absolue.

Anti-coagulants : prescrits en cas de thrombose veineuse

> Myélosuppresseurs

Molécules disponibles
– Hydroxyurée ou hydroxycarbamide (avec AMM) : 500 mg 2-4 fois / jour en traitement d’attaque, contrôle hebdomadaire puis mensuel de la NFS ; risque de sécheresse cutanée, ulcère de jambe, tumeur cutanée, et de macrocytose (sans conséquence)
– Ruxolitinib (avec AMM) : ITK ciblant JAK1 et JAK2
– Pipobroman : 25 mg 2-4 fois / jour, même surveillance que l’hydroxyurée, en 2e intention ou chez les patients plus âgés
– Phosphore 32 : n’est plus utilisé en France (efficace mais hautement leucémogène)
– IFN-α (hors AMM, surtout chez le sujet jeune et la femme enceinte)

Indications
– Patients « à haut risque » : > 60 ans et/ou ATCD de thrombose
– Patients de tolérant pas les saignées au long cours ou développant une thrombocytose importante

Effets indésirables : potentiel leucémogène à long terme (surtout pipobroman et phosphore 32)

> PEC des FdR CV ++ (obésité, tabac, HTA, sédentarité)

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 314


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – petites modifications relatives à la forme (Beriel, Mikak)
Fév. 2019 : mise à jour de la source SFH, modifications mineures (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : SFH 3e édition 2018 – item 314 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)

1) Généralité 1

Déf : la LMC est un syndrome myéloprolifératif (SMP) caractérisé par l’existence constante dans les cellules souches hématopoïétoiques (CSH) d’une translocation t(9;22) et/ou son équivalent moléculaire, le gène de fusion BCR-ABL.

Epidémio :
– prédomine entre 30 et 50 ans, cas pédiatriques très rares (peut survenir à tout âge)
– légère prédominance masculine

Physiopathologie : le gène ABL, situé sur le chromosome 9, code pour une tyrosine kinase dont l’activité devient permanente en cas de fusion BCR-ABL. C’est ce qui se produit dans le cadre d’une translocation t(9;22), le K9 est rallongé et le K22, raccourci (dit ‘chromosome de Philadelphie’), porte les 2 gènes accolés.
La protéine de fusion induit une prolifération excessive de la lignée granuleuse, une diminution de l’apoptose et une perte de l’adhérence cellulaire (à l’origine d’une hyperleucocytose et d’une myélémie).

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
± Splénomégalie, AEG, crise de goutte Hémogramme : hyperleucocytose à PNN et basophiles (+++), myélémie abondante et équilibrée
Détection de BCR-ABL sur myélogramme

A ) Clinique

Facteur de risque : l’étiologie est inconnue la plupart du temps, mais la LMC est secondaire à une exposition chronique au benzène ou aux radiations ionisantes dans 5 % des cas.

Circonstances de diagnostic
– Hémogramme systématique (découverte fortuite)
– Bilan de splénomégalie, de douleur abdo (pesanteur HCG), de goutte ou d’hyperuricémie
– Plus rarement, bilan d’asthénie ou d’AEG

Splénomégalie : modérée à volumineuse, le plus souvent isolée

B ) Paraclinique

Hémogramme
– Hyperleucocytose > 50-100 G/L : constituée de PNN, de basophiles, myélémie abondante (passage sanguin de précurseurs / cellules immatures granuleuses) et équilibrée (métamyélocytes et myélocytes > promyélocytes, ± rares blastes circulants)
– Hyperplaquettose généralement modérée, fréquente
– ± Anémie normochrome normocytaire modérée (inconstante)

NB : la basophilie est un signe important devant faire évoquer une LMC même si la leucocytose est modérée !

Notes concernant la biologie
– Il n’y a pas de syndrome inflammatoire
– Il existe des formes cliniques à type d’hyperplaquettose prédominante voire isolée, ou d’hyperleucocytose à PNN sans myélémie , y penser devant une thrombocytémie ‘essentielle’ à marqueurs triple-négatifs

Détection de BCR-ABL +++ : signe le diagnostic avec un hémogramme évocateur !
– Indispensable devant toute suspicion de LMC
– Recherche du transcrit de fusion et/ou de la translocation t(9;22)
– Recherche sanguine possible dans un 1er temps, obligatoirement confirmée par myélogramme

Myélogramme (BOM « en règle pas nécessaire ») : permet de vérifier l’absence d’excès de blastes (phase chronique) et la réalisation d’un examen cytogénétique complet, à la recherche d’anomalies complexes ou additionnelles

C ) Diagnostic différentiel

La question du différentiel ne se pose qu’avant la recherche de BCR-ABL.

Hyperleucocytose modérée avec ou sans myélémie : causes inflammatoires, infectieuses et iatrogènes

Hyperplaquettose prédominante : thrombocytoses réactionnelles et thrombocytémie essentielle

Hyperleucocytose avec myélémie déséquilibrée (prédominance de blastes ± érythromyélémie, BCR-ABL négatif) : myélofibrose primitive, SMP atypique

Autres causes de splénomégalie

3) Evolution 1

A) Histoire naturelle

> Evolution en 3 phases ( 5-10 % des diagnostics en phase 2 ou 3)
– Phase chronique : dure en moyenne 5 ans
– Phase d’accélération (inconstante) : dure 12-18 mois avec amaigrissement, fièvre, douleurs osseuses, sueurs nocturnes, splénomégalie, évolution de l’hémogramme (basophilie, apparition de blastes, thrombopénie < 100 G/L)
– Phase de transformation aiguë : évolution en leucémie aiguë myéloblastique (2/3) ou lymphoblastique B (1/3)

Facteur pronostique : diagnostic en phase d’accélération ou de transformation aiguë

B) Complications

– Communes aux SMP : thromboses artérielles et veineuses, évolution en leucémie aiguë
Crise de goutte liée à l’hyperuricémie, fréquent au diagnostic

4) PEC 1

A ) Bilan

Bilan des complications : uricémie, fonctions hépatique et rénale, LDH

B ) Traitement

  • Traitement anti-cancéreux

> Inhibiteurs de BCR-ABL (inhibiteurs de la tyrosine kinase – ITK- d’action ciblée sur ABL)

Imatinib : 400 mg/j PO, largement utilisé en 1ère ligne

ITK de 2e génération – Dasatinib, nilotinib, bolutimib : plus puissants et spécifiques, mais plus d’effets indésirables graves

ITK de 3e génération – Ponatinib : dernière intention

Ces traitements ont totalement supplanté les myélosuppresseurs utilisés jusqu’aux années 2000. Ils permettent d’espérer une guérison complète (arrêt sans rechute chez des patients en très bonne réponse, à confirmer à plus long terme). Ils nécessitent une observante parfaite, obligatoire pour l’obtention d’une bonne réponse clinique et biologique.

> Allogreffe de cellules souches ou de moelle osseuse

Presque plus utilisée depuis l’avènement des ITK, l’allogreffe garde quelques indications en cas de transformation aiguë, de résistance aux médicaments ciblés ou chez les enfants.

C) Suivi

LMC = modèle de suivi hématologique !

Les protocoles associent
– Examen clinique avec palpation splénique
– Hémogramme : décroissance des leucocytes, myélocytes et autres anomalies
– Caryotype sur moelle tous les 6 mois jusqu’à ce que la t(9;22) soit indétectable
– Surveillance sanguine du transcrit BCR-ABL : trimestriel puis semestriel, poursuivi à vie, même lorsque le taux devient indétectable

Syndromes myéloprolifératifs (SMP)

OncoHématologie
Fiche réalisée sans plan prédéfini
Item ECNi 314


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Fév. 2019 : mise à jour de la source SFH, modifications mineures (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : SFH 3e édition 2018 – item 314 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)

1) Généralité 1

Déf : hémopathies malignes chroniques caractérisées par une hyperproduction de cellules myéloïdes matures par la moelle osseuse, se traduisant à l’hémogramme par une augmentation des cellules circulantes, et cliniquement par une splénomégalie et un risque thrombotique accru.

Les SMP regroupent 4 étiologies (parfois séparées en LMC et non-LMC) qui ont en commun un potentiel d’évolution en leucémie aiguë à long terme, et caractérisées par différentes anomalies génétiques.

Etiologie Lignée atteinte Anomalie génétique
Leucémie myéloïde chronique (LMC) Neutrophile t(9;22), BCR-ABL (constant!)
Maladie de Vasquez Erythrocytaire Mutation JAK2 (>95%)
Thrombocytémie essentielle Mégacaryocytaire Mutation JAK2, CALR ou MPL
Myélofibrose primitive = splénomégalie myéloïde Association fibrose + hyperproduction médullaire Mutation JAK2, CALR ou MPL

Note : il existe d’autres formes de SMP, rares ou difficiles à classer. Les particularités de diagnostic et de traitement sont développées dans les fiches dédiées.

Physiopathologie : maladies acquises et clonales durant lesquelles une CSH subit une anomalie génétique portant souvent sur une tyrosine kinase (BCR-ABL, JAK2), à l’origine d’une activation anormale de la signalisation intracellulaire, et d’une dérégulation de la prolifération des cellules médullaires qui deviennent indépendantes des facteurs de croissance hématopoïétique.

Epidémio
– Les SMP touchent surtout l’adulte dans la 2e moitié de sa vie
– Les thrombocytémies essentielles et les LMC peuvent cependant toucher l’adulte jeune, voire rarement l’enfant

2) Diagnostic 1

A ) Clinique

La découverte peut être fortuite à l’hémogramme, ou faire suite à un événement thrombotique ou à la découverte d’une splénomégalie.

B ) Paraclinique

L’hémogramme montre la prolifération de cellules matures d’une lignée, ces cellules sont morphologiquement normales sans blocage de maturation contrairement aux leucémies aiguës.

3) Evolution 1

Pronostic : les SMP sont globalement compatibles avec une survie prolongée. La myélofibrose primitive est la présentation la plus rare mais aussi la plus grave.

Complications
– Thromboses veineuses et/ou artérielles (hyperviscosité dans les polyglobulies, propriétés adhésives des plaquettes et leucocytes)
– Evolution en leucémie aiguë, généralement myéloblastique
– Evolution en myélofibrose secondaire pour le Vasquez et la thrombocytémie essentielle

Syndrome myélodysplasique (SMD)

OncoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 313


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Fév. 2019 : mise à jour de la source SFH, modifications mineures (Vincent)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : SFH 3e édition 2018 – item 313 (référentiel d’hématologie – indisponible en ligne, lien vers l’édition 2011)

1) Généralité 1

Déf : les SMD sont des hémopathies liées à une atteinte clonale et acquise de la cellule souche hématopoïétique (CSH) médullaire, comportant des anomalies cytogénétiques et génétiques (gènes de régulation de l’épigénétique et de l’épissage) entraînant une apoptose et donc à une ou plusieurs cytopénies par « avortement médullaire ». Les SMD évoluent fréquemment en leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Epidémio
– Incidence = 4 / 100k hab. / an
– Age médian de diagnostic = 65-70 ans, l’incidence monte à 70 cas / 100k hab. / an entre 70 et 80 ans
– Le plus souvent idiopathiques, 15% post-chimio ou radiothérapie (cf. FdR partie 2A)

Classification OMS 2016 (simplifiée, cf. commentaire)

Classification (OMS, 2016) des SMD
Anémie (ou cytopénie) réfractaire simple (ou avec dysplasie multilignée)
Anémie réfractaire sidéroblastique (ARSI, 5 %) : > 15 % de sidéroblastes « en couronne » dans la moelle, anémie isolée, bon pronostic
Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) : 5-19 % de blastes dans la moelle ± blastes circulants, mauvais pronostic
SMD avec del(5q) ou « syndrome 5q- » (5%) : terrain = femme > 60 ans, association anémie macrocytaire arégénérative + hyperplaquettose jusqu’à 1000 G/L, mégacaryocytes géants et monolobés, traitement spécifique, bon pronostic
Syndromes myélodysplasiques / myéloprolifératifs (SMD/P) : formes limites incluant la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC, avec une monocytose > 1 G/L et splénomégalie), et d’autres variétés beaucoup plus rares

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Signes liés à la cytopénie : tableau d’anémie, hémorragie, infection Anémie arégénérative ± autres cytopénies
Myélogramme ± BOM : dysmyélopoïèse (75%), blastes (AREB), sidéroblastes (ARSI), permet l’analyse anapath avec caryotype ± FISH

A ) Clinique

  • Facteurs de risque / étiologiques

Chimiothérapie
– Prise prolongée d’agents alkylants, analogues de purines, conditionnement d’autogreffe, exceptionnellement pipobroman ou azathioprine (pas les inhibiteurs de topoisomérase II qui donnent plutôt des LAM secondaires non-précédées de SMD)
– SMD jusqu’à 4-10 ans après le traitement
– Anomalies cytogénétiques caractéristiques fréquentes : anomalies complexes portant sur les chromosomes 5 et 7

Toxiques
– Benzène (expositions professionnelles reconnues)
Tabac : lien très probable (hydrocarbures benzéniques)

Irradiation : d’autant plus que le débit est important et le champ d’irradiation large (expositions professionnelles reconnues, notamment essais nucléaires français 1960-1995)

Hémopathies acquises
– Syndrome myéloprolifératif
– Aplasie médullaire
– Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Génétique (1/3 des SMD de l’enfant)
– Trisomie 21
– Autres (très rares) : anémie de Fanconi, neutropénie de Kostmann, neurofibromatose

  • Signes cliniques

Signes fonctionnels
– Signes d’anémie (80%) d’installation progressive
– Tableau hémorragique en rapport avec une thrombopénie ± thrombopathie
– Tableau infectieux en rapport avec une neutropénie
– Tableau dysimmunitaire général : association à une polychondrite atrophiante, une vascularite systémique ou une polyarthrite séronégative

Signes physiques
– Généralement normal
– Splénomégalie : évocatrice de LMMC ou autre SMD/P

B ) Paraclinique

> Hémogramme

Cytopénies
– Anémie (quasi-constante) : normochrome, normo- ou macrocytaire, non-régénérative dans la majorité des cas, d’importance variable (50 % < 10 g/dL)
– Thrombopénie (fréquente) : rarement < 50 G/L, une thrombopénie modérée avec saignements évoquent une thrombopathie associée
– Neutropénie < 1,5 G/L, leucocytes totaux normaux ou leucopénie

Autres anomalies
– Blastes (25%) observés en faible nombre, généralement < 5 %
– Anomalies morphologiques fréquentes : neutrophiles dégranulés ou avec noyau peu segmenté
– Un nombre de monocytes > 1 G/L renvoie au diagnostic de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), désormais classée dans le groupe des SMD/P

> Myélogramme (± BOM) : indispensable au diagnostic

Moelle de cellularité normale ou augmentée, contrastant avec les cytopénies périphériques, et traduisant une hématopoïèse inefficace.

Dysmyélopoïèse : anomalies morphologiques évocatrices (75%)
– Dysérythropoïèse : anomalies nucléaires diverses, cytoplasmes mal hémoglobinisés
– Dysgranulopoïèse : cytoplasme pauvre en granulations, neutrophiles matures mal segmentés
– Dysmégacaryopoïèse : taille réduite, petit noyau ; ou géants et monolobés (syndrome 5q-)

Autres anomalies
– Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB, 25 %) : blastes augmentés de 5 à 19%
– Anémie réfractaire sidéroblastique (ARSI) : moelle constituée de > 15% de sidéroblastes « en couronne » mis en évidence par la coloration de Pearls (fer non-héminique dans des granules correspondant à des mitochondries surchargées en fer et agglutinées autour du noyau)

La biopsie médullaire (BOM) n’est indispensable et utile qu’en cas de moelle pauvre (15 % des cas), ou lorsqu’on suspecte une myélofibrose. Elle est réalisée après étude de l’hémostase en raison du risque hémorragique du geste.

> Examen cytogénétique des cellules médullaires – caryotype (± FISH, autres 0) : indispensable au diagnostic, élément essentiel de pronostic

Anomalie dans 50 % des SMD primitifs et 80 % des SMD secondaires, mais aucune n’est spécifique. Les plus fréquentes concernent les chromosomes 5, 7 et 8 : del(5q), monosomie 7, trisomie 8

> Autres examens biologiques

2 examens à visée plutôt pronostique peuvent servir au diagnostic dans de rares cas
– Recherche de mutations acquises : gènes impliqués dans la régulation épigénétique (TET2, ASXL1), l’épissage de l’ARNm (SF3B1), les gènes RAS et TP53
– Cytométrie de flux : recherche d’anomalie des Ag de surface des cellules médullaires

C ) Diagnostic différentiel

Il n’existe aucun signe pathognomonique de SMD, les dysmyélopoïèses doivent être distinguées de celles observées dans d’autres maladies, en particulier les aplasies ou hypoplasies médullaires de toute cause, et les autres causes d’insuffisance médullaire qualitative (avec moelle normale ou riche).

Autres causes d’insuffisance médullaire qualitative
Carence en B9 et B12 facilement écartées par un dosage vitaminique systématique dans le bilan initial
– Médicaments (Rimifon ®, chimios), toxiques (plomb, cuivre)
– Hépatopathie, toxicité de l’alcool
– Infection virale (VIH, parvovirus B19)
– Maladie inflammatoire chronique
– Infiltration médullaire par des cellules leucémiques, lymphomateuses ou de tumeur solide métastasée
– Myélofibrose

3) Evolution 1

Complications
– Liées au SMD : insuffisance médullaire progressivement croissante (70%) et relativement indolente, hémochromatose post-transfusionnelle (complications hépatiques, cardiaques)
– Evolution vers une LAM (30%), évolution plus rapide et agressive
– La moitié des décès sont liés à d’autres maladies (population très âgée)

Facteurs pronostiques
– Score IPSS (cf. tableau ci-après) +++
– Les caractéristiques des AREB (blastes circulants et/ou médullaires) et une dysmyélopoïèse morphologique sont de mauvais pronostic
– Nombre de cytopénies
– Dépendance transfusionnelle en concentrés érythrocytaires
– Myélofibrose associée
– Certaines mutations : ASXL1, RAS, TP53
– Présence d’une surcharge en fer

Score IPSS – International Prognosis Scoring System (révision 2012)
Groupe Fréquence 0 Description 0
Faible risque Favorable (ou très bon 0) 4 % – Y , del(11q)
Intermédiaire 1 (ou bon 0) 68 % Caryotype normal
del(5q), del(12p), del(20q), ou 2 anomalies dont la del(5q)
Haut risque Intermédiaire 2 (ou intermédiaire 0) 16 % del(7q), +8, +19, i(17q), toute autre anomalie simple ou double
Elevé (ou mauvais 0) 5 % -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), deux anomalies dont -7/del(7q)
Caryotype complexe avec 3 anomalies
Très élevé (ou très mauvais 0) 7 % Caryotype complexe avec > 3 anomalies

4) PEC 1

A ) Bilan

Bilan pré-thérapeutique
– Ferritine plasmatique chez tous les patients qui vont bénéficier d’un support transfusionnel (en prévention de l’hémochromatose post-transfusionnelle)
– Dosage de l’EPO sérique pour définir quels patients qui trouveront un bénéfice à l’utilisation d’EPO recombinante

Examens à visée pronostique (rarement diagnostique) si disponible
– Recherche de mutations acquises (anomalie dans 80% des cas, mais aspécifiques) : régulation épigénétique (TET2, ASLX1), épissage de l’ARNm (SF3B1), voies de transcription, gènes RAS et TP53
– Cytométrie de flux : recherche d’anomalie des antigènes de surface des cellules médullaires

B ) Traitement

Objectifs de traitement
– Patient à faible risque : améliorer la qualité de vie par la PEC des cytopénies
– Patient à haut risque : enrayer l’évolution de la maladie
– La guérison complète ne peut être espérée qu’en cas d’allogreffe de moelle, en fait assez rarement réalisable

  • SMD à faible risque (IPSS) : PEC des cytopénies

PEC de l’anémie
– EPO recombinante ou ses dérivés – hors AMM : fortes doses pour une durée médiane de 2 ans (efficacité de 50%)
– Syndrome 5q- : traitement spécifique par lénalidomide (efficacité > 60%)
– En cas d’échec de ces traitements de 1ère ligne, la PEC repose sur des transfusions itératives en concentrés érythrocytaires phénotypés avec objectif Hb > 10-11 g/dL, et une qualité de vie la plus normale possible

Note 0 : un agent chélateur du fer est indiqué si la ferritinémie dépasse 1000 à 2000 ng/mL en cas de transfusions itératives

PEC de la thrombopénie 0
– Eviter les transfusions de plaquettes sauf en cas d’hémorragie ou de gestes chirurgicaux (prévention de l’allo-immunisation)
– Des facteurs de croissance plaquettaires mimant l’action de la thrombopoïétine sont en cours de développement (efficacité de 50%)

PEC de la neutropénie 0
– ATBthérapie large spectre couvrant les BGN en cas d’infection
– Les facteurs de croissance granulocytaires sont peu efficaces

  • SMD à haut risque (IPSS) : traitements spécifiques

Agents hypométhylants
– Azacytidine = référence y compris en cas d’anomalies chromosomiques, plus rarement décitabine ; action de réduction de l’hyperméthylation
– 60 % de réponse, durée moyenne de 15-16 mois, amélioration significative de la survie

Chimiothérapie
– Réservée à des patients jeunes surtout en cas de caryotype normal
– La chimio conventionnelle (anthracycline + cytosine arabinoside) donne de moins bons résultats que sur les LAM primitives en termes de rémission complète et de survie

Greffe de moelle allogénique : seule technique potentiellement curative
– Réservée habituellement aux patients < 70 ans avec donneur HLA-identique, familial ou non (10-15 % des SMD)
– Chez le sujet âgé, des greffes à conditionnement atténué (sans myéloablation) s’avèrent moins toxiques

Lymphome cutané primitif

OncoDermatoHématologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 316


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : CEDEF 7e édition 2017 – item 316 (référentiel de dermatologie)

1) Généralité 1

Déf : prolifération lymphocytaire maligne à point de départ cutané, sans atteinte extra-cutanée au moment du diagnostic, à distinguer des lymphomes systémiques secondairement cutanés.

Epidémio
– 2e localisation extra-ganglionnaire du lymphome après les lymphomes digestifs (gastrique notamment)
– Nombreuses entités anatomo-cliniques, le mycosis fongoïde (MF) +++ et le syndrome de Sézary sont les plus fréquentes

Type anapath
– Lymphomes T cutanés : mycosis fongoïde, syndrome de Sézary, papulomatose lymphomatoïde, autres
– Lymphomes B cutanés

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Plaque infiltrée prurigineuse d’évolution chronique, érythrodermie, nodule(s) Histologie ± examens sanguins

A ) Clinique

Mycosis fongoïde
– Macules érythémateuses et squameuses (« érythème pré-mycosique ») non-infiltrées de plusieurs cm, prédominant sur les zones photo-exposées (seins, tronc, racine des membres, fesses)
– Caractère fixe, délimitations nettes, aspect figuré des lésions et prurit évocateurs
– Peut parfois se révéler par une érythrodermie
– Evolution des lésions en plaques infiltrées

Syndrome de Sézary : érythrodermie prurigineuse, kératodermie palmoplantaire avec anomalies unguéales, alopécie, ectropion des paupières et ADP.

Papulomatose lymphomatoïde
– Papules érythémateuses en nombre très variable, qui évoluent spontanément vers la nécrose et laissent une cicatrice atrophique
– Association à un autre lymphome cutané ou une maladie de Hodgkin (10%)

Lymphome B cutané : papulo-nodules, tumeurs ou plaque infiltrées

B ) Paraclinique

Histologie du mycosis fongoïde
– Initialement : aspécifique (répéter les biopsies), infiltrat de lymphocytes T4 au noyau circonvoluté dans le derme, ascensionnant l’épiderme en petits amas ou thèques
– Stades avancés (tumeur cutanée) : lymphocytes de grande taille au noyau cérébriforme
– La PCR montre habituellement un clone T dans la peau

Biologie et histologie du syndrome de Sézary
– Cellules de Sézary (lymphocytes T à noyaux irréguliers) : > 1000 / mm³ dans le sang avec rapport CD4/CD8 > 10, retrouvées également dans la peau et les ganglions
– Caractéristiques de l’immunomarquage similaires à celles du MF
– Réarrangement clonal T constamment identique dans le sang et la peau

Histologie de la papulomatose lymphomatoïde : grands lymphocytes atypiques CD4+ et CD30+

C ) Diagnostic différentiel

Pseudo-lymphomes = hyperplasies lymphoïdes cutanées (bénins)
– Présentation similaire à une MF typique, la confrontation anatomoclinique, l’immunohistochimie et la mise en évidence d’un clone cutané et/ou sanguin font le différentiel
– Ils peuvent être dus à des piqûres d’insectes, à une borréliose ou à des médicaments (pseudo-lymphomes médicamenteux)

3) Evolution 1

Mycosis fongoïde
– Evolution très lente (années ou décennies), non-linéaire, vers une augmentation du nombre de lésions jusqu’à recouvrir toute la surface cutanée (parfois érythrodermie)
– Survie comparable à la population générale en cas de plaques localisées, pronostic plus sombre si apparition de tumeurs cutanées

Syndrome de Sézary : pronostic vital plus sombre que dans le MF

Papulomatose lymphomatoïde : dermatose bénigne dans la majorité des cas, pouvant évoluer sur plusieurs années (contrairement aux lymphomes ganglionnaires, le phénotype CD30+ est d’excellent pronostic dans les lymphomes cutanés).

4) PEC 1

PEC du MF en l’absence d’atteinte extra-cutanée
– Traitements locaux : dermocorticoïdes, gel de chlorméthine, photothérapie
– Résistance aux traitements locaux : méthotrexate 1ère intention, puis IFN-α ou bexarotène

PEC du MF tumoral : traitements systémiques avec radiothérapie

Infection cutanée à HPV

InfectieuxDermatoOncologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Items ECNi 152 et 299


Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – modifications relatives à la forme et autres modifications mineures (Beriel)
21 janvier 2018 : création de la fiche (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1 : CEDEF 7e édition 2017 – item 299 (référentiel de dermatologie)

1) Généralité 1

Déf : infection liée au papillomavirus humain HPV.

La lésion élémentaire est une verrue, qui prend le nom de condylome lorsqu’elle est localisée sur les muqueuses génitales. Les liens avec le cancer du col de l’utérus induisent une PEC très différente, les infections génitales à HPV sont donc traitées dans une fiche séparée.

Physiopathologie : les HPV sont très résistants au froid et à la chaleur, ils ont un tropisme exclusif pour les épithéliums malpighiens. L’infection des kératinocytes survient à l’occasion d’une effraction épithéliale ou d’une macération cutanée, les HPV persistants dans l’organisme sont responsables de proliférations épithéliales, bénignes ou malignes pour certains types.

Epidémiologie
– Prévalence des verrues = 7-10 % en population générale
– Transmission par linge mouillé, auto-contamination par rasage …
– Contexte professionnel pour les verrues des mains à HPV7 (boucher, poissonnier, vétérinaire, abattoirs)

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Verrue

A ) Clinique

> Verrues plantaires

Myrmécie (HPV1) +++ : unique ou non, profonde, douloureuse à la pression, circonscrite par un épais anneau kératosique recouvrant partiellement la région centrale dont la surface kératosique et papillomateuse est piquetée de points noirs (microhémorragies)

Verrues en mosaïque (HPV2) : multiples, non-douloureuses, coalescentes en placard kératosique

> Verrues vulgaires (HPV2)

Description : élevures de 3-4mm, à surface hémisphérique hérissée de saillies villeuses kératosiques ± crevasses. Nombre variable, parfois confluentes.

Siège :
– Face dorsale des mains et des doigts, plus rarement palmaire
– Péri- et sous-unguéale, avec possible altération unguéale
– Autres : visage et cuir chevelu (verrues filiformes péri-orificielles), cou, barbe

> Verrues planes communes (HPV3) : petites papules jaunes ( ou brunes ou charmois) à surface lisse ou finement mamelonnée, de régression spontanée en moins de 2 ans.

B ) Paraclinique 0

± Biopsie cutanée en cas de doute sur un différentiel néoplasique

C ) Diagnostic différentiel

Différentiels des verrues
– Durillon : épaississement cutané lié à un frottement chronique (points d’appui : pieds ++)
– Autres tumeur : mélanome achromique de la plante des pieds ++
– Carcinome in situ dans les verrues péri-unguéales persistantes

3) Evolution 1

A) Histoire naturelle

L’immunodépression (VIH / greffe) rend les infections à HPV plus fréquentes et plus agressives.

Le risque oncogène est possible directement pour les HPV à haut risque (HPV16, 18, 31, 33), ou plus souvent, avec la présence de co-carcinogènes (UV, tabac, immunodépression)

La régression des verrues est le plus souvent spontanée, mais les récidives sont fréquentes (30 % après traitement)

B) Complications

Transformation en carcinome épidermoïde

4) PEC 1

A ) Bilan

Aucun bilan n’est détaillé dans le CEDEF.

B ) Traitement

Il n’existe pas de traitement spécifique des infections à HPV. L’objectif est la disparition des lésions macroscopiquement visibles à l’aide d’un traitement non-agressif (notamment chez l’enfant où l’éradication n’est pas systématique), le virus peut persister dans l’épiderme sain.

Destruction chimique par kératolytiques
– Décapage superficiel de lésion puis application indolore d’une préparation à base d’acide salicylique
– Nécessite une bonne observance et un traitement prolongé

Destruction physique (risque cicatriciel) : cryothérapie (douloureux), laser CO2 (sous AL)

C ) Prévention

Contre la propagation : application de vernis sur les verrues les jours de piscine / de sport pieds nus, mesures d’hygiène familiale simples

Contre le risque oncogène : photoprotection, auto-dépistage et suivi rapproché, en particulier chez l’immunodéprimé

Naevus mélanocytaire acquis

OncoDermato
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 299

Dernières mises à jour
Septembre 2019 : relecture de la fiche – pas de modification (Beriel)
Juin 2018 : publication (Vincent)
Sources
0 : source isolée (prof en cours, site web) ou non identifiable
1A : CEDEF 7e édition 2017 – item 299 (référentiel de dermatologie)

1) Généralité 1

Déf : prolifération et/ou accumulation mélanocytaire anormale, aussi appelé naevus pigmentaire ou commun.

Cette tumeur bénigne et acquise est la plus fréquente des hyperplasies mélanocytaires localisées, aux côtés de
– Phénomènes malformatifs : naevus congénitaux (hamartomes et naevus congénitaux géants), mélanoses dermiques (tâche mongolique, naevus d’Ota)
– Tumeur maligne : le mélanome

Physiopathologie : l’état normal est constitué par des mélanocytes isolés parmi les kératinocytes de la JDE (1 mélanocyte / 20-30 kératinocytes = unité de mélanisation), transmettant leur production de mélatonine aux kératinocytes via des dendrites.

Dans les naevus communs, les mélanocytes sont regroupés en thèques (amas) dans l’épiderme et/ou le derme, d’architecture régulière, à l’inverse des mélanomes, évoluant avec l’âge (cf. histoire naturelle).

Epidémio : présent chez tous les individus (en moyenne 20 naevus / personne), apparition vers 4-5 ans, plateau vers la 4e décennie, puis régression progressive et raréfaction après 60 ans.

Type anapath : selon la répartition des thèques
– Naevus jonctionnel : cellules dispersées et thèques dans la couche basale de l’épiderme
– Naevus dermique : thèques strictement intradermiques
– Naevus mixte ou composé : thèques dans le derme et la jonction dermo-épidermique

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Différentes présentations, règles ABCDE et du ‘vilain petit canard’

A ) Clinique

Note : les facteurs de risque du naevus mélanocytaire sont communs avec ceux du mélanome : phototype clair, exposition solaire, immunodépression…).

  • Formes cliniques

> 2 types de naevus communs

Naevus pigmenté : plan (naevus jonctionnel), ou légèrement bombé à surface lisse ou rugueuse voire verruqueuse (naevus composé ou dermique)

Naevus tubéreux : peu ou pas pigmentés, papule (souvent en dôme) à surface lisse ou verruqueuse, plutôt sur le visage avec thèques essentiellement dermiques (naevus mixte ou dermique).

> Selon la pigmentation

Naevus bleu : fortement chargé en mélanine, apparaît surtout à l’âge adulte, lésion bénigne plane ou saillante siégeant au visage, à la face d’extension du membre supérieur

Naevus achromique : couleur de peau normale, le plus souvent de type tubéreux, parfois centrés par un poil, prédominant au visage ou au tronc

> Naevus cliniquement atypique (NCA)

Caractéristiques cliniques proches du mélanome
– Diamètre > 5 mm souvent
– Couleur rosée, brune, ou les deux
– Asymétrie des bords, forme irrégulière, couleur inhomogène

Ils sont de type jonctionnel (naevus atypique), et participent au syndrome des naevus atypiques associés à un risque accru de mélanome, mais transformation peu fréquente ne justifiant habituellement pas d’exérèse préventive.

> Formes topographiques

Naevus du lit de l’ongle
– Mélanonychie en bande homogène, régulière, stable dans le temps. L’évolutivité ou une monodactylie font craindre une transformation en mélanome
– Mélanonychies multiples chez le sujet à peau foncée ou affectant les ongles soumis à un frottement : simple dépôt de pigment

Naevus des muqueuses et des extrémités (paumes et plantes)

Naevus de topographie particulière : oreilles et seins

> Halo naevus = phénomène de Sutton

Développement d’un halo achromique autour d’un ou plusieurs naevus pigmenté, lié à un infiltrat inflammatoire cytotoxique, aboutissant à la disparition progressive mais totale du (des) naevus concerné(s).

Ils surviennent surtout vers la 2e décennie sur le tronc. Une survenue plus tardive ou un aspect irrégulier du halo font craindre un mélanome.

  • Distinction naevus commun / mélanome

Règle du « vilain petit canard » : un naevus d’aspect discordant par rapport aux autres naevus chez un même patient doit faire suspecter un mélanome (déshabillage complet +++)

Règle « ABCDE » : suspicion de mélanome si ≥ 2 critères parmi
– Asymétrie
– Bords irréguliers
– Couleur inhomogène : brun, noir, marron ou bleu, zones dépigmentées, halo-inflammatoire
– Diamètre > 6 mm (aspécifique)
– Evolution récente documentée (modification de taille, forme, couleur, relief)

B ) Paraclinique

Pas d’examen complémentaire pour le diagnostic en règle générale, l’exérèse est la règle en cas de doute avec un mélanome.

C ) Diagnostic différentiel

> Cancers cutanés

Mélanome : caractère irrégulier de l’architecture ++, la cytologie ne fait que peu le différentiel

CBC nodulaire : surtout s’il est pigmenté. Lésion plus ferme, recouverte de fines télangiectasies, à croissance lente et prédominant sur les zones photo-exposées.

> Naevus d’origine malformative

Naevus congénitaux (< 1 % des naissances)
– La surface peut devenir progressivement irrégulière avec hypertrichose
– Risque de transformation comparable à celui des naevus commun
– Naevus congénitaux de grande taille = diamètre projeté à l’âge adulte > 20 cm (rares), risque accru de mélanome (proportionnel à la taille, d’autant plus s’il existe des lésions satellites et que la topographie est médiane) et impact esthétique

Tâche bleue mongolique
– Naevus bleu congénital, très fréquent : présent chez la plupart des enfants d’origine africaine ou asiatique, et chez 1 % des enfants à peau claire
– Tâche ardoisée, d’environ 10 cm de diamètre, située dans la région lombo-sacrée
– Disparition progressive dans l’enfance

Naevus d’Ota : distribution en règle unilatérale, superposable aux territoires des 2 branches supérieures du trijumeau. La sclérotique et la conjonctive homolatérale peuvent être pigmentées.

> Autres lésions bénignes

Lentigo : petites macules pigmentées de quelques mm de diamètre, à contours ± géographiques « en tâche de peinture », à teinte uniforme, siégeant sur les zones photo-exposées.

Ephélides (tâches de rousseur) : semis de petits macules brun clair, dont la pigmentation s’accentue avec le soleil et uniquement développées sur les zones photo-exposées (roux ++).

Histiocytofibrome : consistance dure, invagination centrale (forme de disque à la palpation et couronne pigmentée)

Kératose séborrhéique (prolifération épidermique) : lésion pigmentée la plus fréquente après 40 ans, surface rugueuse, aspect gras ou « cérébriforme » et bords rectilignes

Angiome : tumeur vasculaire bénigne, surtout s’il est thrombosé

3) Evolution 1

A) Histoire naturelle

Dans l’enfance, les lésions planes prédominent sur les lésions tubéreuses (en relief), ce rapport s’inverse à l’âge adulte, avec une croissance en taille parallèle à la croissance de l’individu à l’adolescence.

Pendant la grossesse, une augmentation de taille (abdomen ++) et une modification de la pigmentation sont possibles. Des formes agressives de mélanome sont possibles, en rapport avec la tolérance accrue liée à la greffe placentaire (immunomodulation). L’exérèse est la règle en cas de doute.

B) Complications

Naevus traumatisé
– Pas de risque de transformation induit par les microtraumatismes répétés (pas de plus haut risque au visage ou aux zones de friction)
– Les naevus photo-exposés (tronc, visage) n’ont pas un risque de dégénérescence plus élevé

Folliculite sous- ou intra-naevique : naevus transitoirement inflammatoire et sensible, favorisé par un traumatisme ou l’inflammation d’un appareil pilo-sébacé.

Transformation en mélanome (< 1 / 100.000) : risque majoré si
– Les naevus sont nombreux
– Taille > 5 mm
– Cliniquement atypiques
– ATCD familiaux de mélanome
– Autres : phototype clair, histoire personnelle, ATCD personnel de mélanome

4) PEC 1

A ) Bilan

Exérèse à visée diagnostique au moindre doute avec un diagnostic différentiel (ne doit jamais être différée, ne provoque pas sa transformation).

B ) Traitement

Aucun intérêt à l’exérèse systématique préventive des naevus communs, il n’y a pas lieu de surveiller médicalement tous les individus.

Indications : l’exérèse peut être demandée
– A titre esthétique
– A titre de confort (naevus commun traumatisé et régulièrement excorié…)
– A visée diagnostique si suspicion de mélanome (temps de réflexion compressible dans ce cas)

Modalités
– Sous AL, avec un bistouri
– Exérèse jusqu’à 2 mm des limites macroscopiques de la lésion
– Suture selon les possibilités anatomiques
– Contrôle histologique systématique

Prévention
– Prévention solaire, auto-surveillance, éducation (cf. mélanome)
– ± Surveillance médicale annuelle (si sujet à risque de mélanome)