Maladie de Takayasu

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Médecine interneRhumato Vasculaire
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Item ECNi 191


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1) Généralité 1A

Déf : vascularite systémique à cellules géantes touchant l’aorte et ses principales branches de division, et les artères pulmonaires, aboutissant à une fibrose rétractile ± une HTA dans le territoire concerné.

Epidémiologie
– Rare, incidence = 2-3 / million / an
– Plus fréquent chez le jeune (20-35 ans), la femme (sex-ratio > 2) d’origine asiatique
– Le phénotype serait moins sévère chez les caucasiens (début plus tardif) et les hommes (plus d’atteinte de l’aorte descendante et abdominale)

Etiologie : inconnue, 2 hypothèses principales
– Cause infectieuse (association fréquente avec la tuberculose)
– Cause immunologique (association à d’autres MAI : Crohn ou rectocolite dans 6% des cas)0

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Claudication des membres supérieurs, asymétrie tensionnelle, souffle sub-clavier TEP-scan ++
Angio-TDM ou angio-IRM

A ) Clinique

  • Phase pré-occlusive : quelques semaines ou mois

Signes généraux : fièvre et AEG
Signes rhumatologiques : myalgies, arthralgies, mono- ou polyarthrite
Signes dermatologiques : érythème noueux, nodules cutanés, pyoderma gangrenosum
Autres 1B : uvéite antérieure, carotidodynie

  • Phase occlusive

Troncs aortique et supra-aortique (syndrome de l’arc) : coarctation, anévrisme, souffle sus-claviculaire, amaurose, scotome, cécité, claudication des membres sup, asymétrie tensionnelle (> 10 mmHg de différence entre les 2 bras), abolition de pouls, phénomène de Raynaud 1B

Artères viscérales : HTA rénovasculaire +++, diarrhée, douleur abdo

Artères coronaires : coronarite ostiale, insuffisance cardiaque, insuffisance valvulaire par dilatation de l’anneau

Artères pulmonaires : toux, hémoptysie, HTP

B ) Paraclinique

Imagerie +++ : TEP-scan (excellents résultats si disponible), angio-TDM ou écho-doppler artérielle, à la recherche de sténoses, d’occlusions ou d’anévrismes (l’association sténoses-anévrismes est très évocatrice)

Syndrome inflammatoire biologique souvent modéré

± Biopsie artérielle 1C : de moins en moins nécessaire au diagnostic

Résultats
– Panartérite = lésions de l’intima et de la média, atteinte moindre de l’intima
– Fibrose cicatricielle de la partie externe des vaisseaux
– Infiltrat cellulaire : lymphocytes, cellules géantes
– Fragmentation de la média

C) Diagnostic différentiel

Infections : syphilis, tuberculose, salmonellose

Pathologies inflammatoires : Behçet, Horton, lupus, vascularite de la PR, syndrome IgG4

Autres : athérosclérose, dysplasie fibromusculaire, cancer, maladie d’Erdheim-Chester

3) Evolution 1A

Evolution chronique, la guérison définitive nécessite plusieurs années 1B. La survie globale est de 90% à 10 ans et la surmortalité de 3% dans les études récentes 1A.

La grossesse nécessite une attention particulière car il existe des complications supplémentaires (prématurité, HTA gravidique, mort foetale, complications liées au traitement) 1A.

4) PEC 1A

  • Traitement médicamenteux

Corticothérapie
– Dose d’attaque : 1 mg/kg / jour
– Décroissance initiée à 2-4 semaines : en fonction de l’évolution clinique, de manière à obtenir une durée de traitement totale de 1-2 ans.

± Immunosuppresseurs dans les formes rebelles ou récidivantes
– Méthotrexate 20-25 mg / semaine
– Autres : azathioprine, mycophénolate mofétil, plus rarement cyclophosphamide

± Biothérapies dans les formes graves (anti-TNF ou anti-récepteur de l’IL6)

  • Traitements chirurgicaux et radiologie interventionnelle

Pontage artériel, désobstruction ou pose de prothèses vasculaires
30% de resténose à long terme

Pseudo-polyarthrite rhizomélique (PPR)

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Médecine interne – VasculaireRhumato
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1) Généralité 1A

Déf : rhumatisme inflammatoire caractérisé par des douleurs des ceintures (épaules et hanches = atteinte rhizomélique) bilatérales et symétriques, d’horaire inflammatoire.

Il existe une relation étroite entre la PPR et l’artérite à cellules géantes (maladie de Horton) qu’elle accompagne dans 50% des cas, mais la nature de cette association reste incomprise.

Epidémiologie : sujet > 50 ans 1A, la PPR est 3 à 10x plus fréquente que l’artérite à cellules géantes (prévalence d’environ 6/1000) 1B.

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Myalgies et arthralgies symétriques des ceintures, d’horaire inflammatoire
± signes écho, TEP

A ) Clinique

Douleurs des ceintures d’horaires inflammatoire (raideur matinale), avec muscles sensibles, contracturés, parfois amyotrophiques. L’atteinte est bilatérale et symétrique.

La force musculaire reste normale habituellement (difficile à évaluer). Il n’y a pas d’arthrite selon les immunologues 1A, ou rarement des arthralgies, arthrites et ténosynovites périphériques 1B.

B ) Paraclinique

Biologie : syndrome inflammatoire modéré, pas d’auto-anticorps

Imagerie
– Radio standard normales (pas de destruction articulaire 1B)
– Echo des épaules et hanches : ± bursite sous-acromiale, synovite glénohumérale et coxofémorale
– ± TEP-scan si doute diagnostique 1B : fixations bilatérales importantes des ceintures scapulaire et pelvienne, bursite interépineuse rachidienne (écocateur mais pas pathognomonique!)

Note 1B : le diagnostic positif implique d’éliminer les principaux différentiels. Le bilan comporte de manière systématique :
– Biologie : NFS, CRP, iono avec calcémie, bilan rénal avec BU, bilan hépatique, Ac anti-CCP ± FR
– Imagerie : Rx pulmonaire, des épaules (F + rotations interne et externe), bassin de F

C ) Diagnostic différentiel 1B

Autres rhumatismes inflammatoires chroniques
Rhumatismes microcristallins +++ : CCA, rhumatisme apatitique (ponction articulaire)
PR du sujet âgé (érosion radio, bio spécifique)
– Polyarthrite oedémateuse (= RS3PE)
Spondyloarthrite du sujet âgé (exceptionnel)

Autres pathologies inflammatoires avec signes d’accompagnement
– Affections musculaires inflammatoires : polymyosite (CPK élevées)
– Connectivites : lupus, Gougerot-Sjögren
– Cancer : cancers solides, lymphome
– Infections profonde (abcès, ostéite)

Autres pathologies sans syndrome inflammatoire
– Pathologies mécaniques : atteintes bilat de la coiffe des rotateurs, arthrose, tendinopathie
– Traitements : statine, β-bloquants, antiparkinsoniens, anticancéreux (anti-CTLA4, anti-PD1)
– Autres : Parkinson, dysthyroïdie, ostéomalacie

3) Evolution 1A

Réponse « spectaculaire » à la corticothérapie.

4) PEC 1A

A ) Bilan

Recherche d’une artérite à cellules géantes associée : céphalées, diplopie (prédictifs d’une biopsie positive ++), claudication de mâchoire, anomalie de l’artère temporale

B ) Traitement

Corticothérapie faible dose (15 mg/j ou 0,2 mg/kg/j 1B) puis décroissance lente sur plusieurs mois

PEC d’une artérite à cellules géantes associée

Artérite à cellules géantes (maladie de Horton)

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Médecine interneVascu Rhumato Ophtalmo
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1) Généralité 1A

Déf : l’artérite à cellules géantes = maladie de Horton, est une vascularite systémique à cellules géantes touchant l’aorte et ses grosses branches et la carotide externe.

La pseudo-polyarthrite rhizomélique est traitée dans une fiche distincte. Il existe une relation étroite entre ces 2 pathologies, mais la nature de cette association reste incomprise.

Physiopathologie : des segments d’artère comportent des infiltrats de macrophages et cellules multinucléées associées à des lymphocytes T CD4, entrainant un processus ischémique.

Epidémiologie : incidence plus forte chez le sujet âgé ++ (de l’ordre de 1-25 cas pour 100.000 personnes de plus de 50 ans), en Europe du Nord, chez la femme (sex-ratio = 3,7) et le fumeur.

2) Diagnostic 1A

Clinique / Paraclinique
Critères de l’ACR (1990)

La biopsie peut être négative, mais on retiendra le diagnostic en cas de clinique compatible et de bonne réponse au traitement !

A ) Clinique

> Anamnèse : les signes peuvent apparaître brutalement ou sur plusieurs semaines, avec des signes généraux d’inflammation : fièvre, AEG, myalgies, malaises…

> Signes fonctionnels

Tête et face – troubles sensoriels
– Céphalées temporales ou occipitales récentes, sensibles au contact
– Claudication intermittente de la mâchoire et de la langue
– Hypersensibilité localisée ou généralisée du cuir chevelu (signe de l’oreiller / du peigne)
– Troubles visuels transitoires ou intermittents (diplopie, flou visuel) puis cécité, d’abord monoculaire

± Signes rhumato
– Signes de PPR (pseudo-polyarthrite Rhizomélique) : associés dans 50% (15% 1B) des cas
– Synovite des genoux ou d’autres articulations

> Signes physiques : les principales artères touchées sont les branches de la carotide externe

Ophtalmo (50%) : perte d’acuité ou d’une partie du champ visuel. La perte de vision est présente 3 jours avant les signes d’infarctus au FO !

Fosse temporale ++ : diminution du pouls voire cordon artériel induré

Carotide (rare) : sensibilité à la palpation

B ) Paraclinique

Biopsie d’artère temporale 1C : prélèvement d’un segment > 20mm jusqu’à 15 jours après le début du traitement

Résultats : sensibilité de 70-90%, opérateur dépendant ++.
– Panartérite = lésions de l’intima et de la média, segmentaire et focale
– Dissociation de la limitante élastique interne
– Infiltrat cellulaire : lymphocytes, macrophages, ± cellules géantes, PNN et plasmocytes
– Epaississement de l’intima

Signes d’appel biologiques
– Syndrome inflammatoire : augmentation de la VS très sensible mais peu spécifique, CRP et autres protéines de l’inflammation élevées
– Cholestase anictérique (20%)

± Echo-doppler de l’artère temporale (œdème pariétal, signe du halo). Devant un tableau clinique compatible, un signe du halo bilatéral a une spécificité de 100% pour l’artérite à cellules géantes (preuve sans histo) 1B.

C ) Diagnostic différentiel

Ils sont nombreux car les signes d’artérite à cellules géantes sont peu spécifiques : éliminer les étiologies fréquentes des céphalées, des fièvres prolongées, d’amaurose transitoire, rhumatismes inflammatoires…

Ils comportent aussi d’autres vascularites systémiques pouvant toucher l’artère temporale :
– Vascularites associées aux ANCA
PAN
– Vascularites de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus, du VIH
– Maladie de Takayasu

D ) Synthèse : critères de l’ACR (1990)

Il ne s’agit pas de critères diagnostiques mais plutôt de critères de classification pour les études cliniques : association de…
– Age > 50 ans
– Céphalées localisées récentes
– Sensibilité à la palpation / diminution du pouls temporal
– VS ≥ 50 mm la première heure
– Biopsie de l’artère temporale montrant une vascularite avec infiltrat mononucléé ou inflammation granulomateuse avec cellules géantes multinucléées

Au total, le diagnostic repose sur un faisceaux d’arguments cliniques et biologiques ; l’histologie est un élément clé mais non-indispensable au diagnostic.

3) Evolution 1B

A) Complications

Atteintes ophtalmologiques 1A : de la plus fréquente à la plus rare
– NOIA = neuropathie optique ischémique antérieure
– OACR = occlusion de l’artère centrale de la rétine
– NOIP = neuropathie optique ischémique postérieure (idem NORB = névrite optique rétrobulbaire mais mécanisme vasculaire)

Atteintes vasculaires systémiques
– Forme cardio-aortique : anévrisme ou dissection, SCA, acrocyanose
– Atteinte des artères pulmonaires avec infiltrats bronchopulmonaires
AOMI
– Atteinte rénale ou digestive (infarctus, HTA réno-vasculaire)

Complications neurologiques
– Centrales : AVC et AIT, désorientation temporospatiale, troubles de l’humeur
– Périphériques : mononeuropathie multiple, atteinte des nerfs oculomoteurs (diplopie)

B) Pronostic

L’évolution est favorable en 12-24 mois dans la grande majorité des cas. Sous traitement, le pronostic est bon malgré un risque de cécité totale (1-2%) et les risques liés à la corticothérapie.

4) PEC 1A

A ) Bilan

Une fois le diagnostic évoqué, l’examen comporte un examen vasculaire complet et la recherche des signes inflammatoires locaux, ainsi qu’un examen ophtalmologique.

Examen ophtalmologique : acuité et champs visuel, FO, examen à la lampe à fente

Quand le diagnostic d’artérite à cellules géantes est retenu, on réalise un angio-scanner ou angio-IRM de l’aorte (ou TEP-scan) pour éliminer la présence d’une aortite (paroi > 2 mm). Ces examens d’imagerie tendent à se substituer à la biopsie pour le diagnostic positif.

B ) Traitement

Dose d’attaque (formes simples) : Prednisone 0.5-0.7 mg/kg par jour (Horton)

Dose d’attaque (complications ophtalmo) : Prednisone 1 mg/kg, ± méthylprednisone en bolus IV, jusqu’à 15 mg/kg par jour 3 jours

En cas de cécité monoculaire, le traitement ne permet pas la récupération de l’oeil touché mais prévient la bilatéralisation de la cécité.

Décroissance initiée à 3-4 semaines : règle des -10% tous les 10 jours par exemple. La durée moyenne de traitement des de 12 à 18 mois, avec suivi régulier clinique et de la VS ou CRP.

Notes 
– En cas de corticodépendance ou de rechute (évaluée sur le syndrome inflammatoire), un immunosuppresseur peut être utilisé à visée d’épargne cortisonique (methotrexate ou anti-IL6R, plus rarement azathioprine ou cyclophosphamide)
– Les anti-TNFα n’ont pas prouvé leur efficacité dans cette pathologie

  • Anti-agrégant plaquettaire

Aspirine 100 mg/j ou HBPM à dose efficace si complication ophtalmo, pendant 2-4 semaines (recommandation d’experts)

Polyangéite microscopique

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Médecine interne – VasculaireRhumato Néphro
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Item ECNi 189

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1) Généralité 1A

Déf : vascularite nécrosante des artères de petit calibre, s’apparentant fortement à la périartérite noueuse.

Seules les particularités clinico-biologiques propres à la polyangéite microscopique seront développées ici, se référer à la fiche « PAN » pour le reste du tableau clinique.

2) Diagnostic 1B

Clinique Paraclinique
Glomérulonéphrite pANCA anti-MPO
PBR, ponction musculaire

A ) Clinique

Atteinte rénale au premier plan (80%) : glomérulonéphrite rapidement progressive, hématurie
Atteinte pulmonaire possible : hémorragie alvéolaire, toux, hémoptysie

B ) Paraclinique

Anticorps pANCA anti-myélopéroxydase (70%)
PBR : glomérulonéphrite extracapillaire
Ponction musculaire : vascularite nécrosante

3) PEC

A ) Bilan 2

Bilan de gravité : le score FFS (pour Five Factor) est validé dans la PAN, et les vascularites à ANCA. Chaque item vaut 1 point. Cependant, l’atteinte ORL n’a démontré son rôle favorable sur le pronostic que dans les maladies de Wegener et de Churg-Strauss, il n’y a donc que 4 facteurs à considérer dans la PAN et la polyangéite microscopique.

Score FFS dans la PAN :
– Atteinte rénale = créatininémie > 150 mmol/L
– Insuffisance cardiaque
– Atteinte digestive
– Age > 65 ans

B ) Traitement 1A

Selon le score FFS : le traitement dure au moins 18-24 mois
– FFS = 0 : cortisone 1 mg/kg/j
– FFS ≥ 1 : méthylcortisone en bolus + immunosuppresseur (induction par cyclophosphamide ou rituximab, rituximab actuellement préféré pour l’entretien)

Périartérite noueuse (PAN)

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Médecine interne – VasculaireRhumato
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Item ECNi 189


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1) Généralité 1

Déf : vascularite nécrosante des artères de moyen calibre, provoquée le plus souvent par la réponse immunitaire aux antigènes de l’hépatite B, HBs ou HBc.

Epidémiologie : prévalence de l’ordre de 1 / 100.000 personnes, pic d’incidence entre 40 et 60 ans.

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Myalgies et arthralgies épargnant les ceintures, atteintes diverses selon le territoire artériel concerné, pas d’atteinte pulmonaire ! Biopsie musculaire ++, angiographie

A ) Clinique

Anamnèse : exposition à HBV, fièvre et AEG. Polymorphe ++

Examen physique : pas d’atteinte pulmonaire dans la PAN

Vasculaire : acrosyndrome touchant tous les doigts, HTA

Musculaire (50%) : myalgies intenses, myosites

Rhumatologique : mono- ou poly-arthrite non-érosive touchant les coudes, poignets, genoux et chevilles.

Neurologique :
– Multinévrite distale : douleurs et paresthésies sur un territoire tronculaire, épargnant la sensibilité profonde ± amyotrophie, œdème
– Nodules dysoriques rétiniens

Ophtalmologique : uvéite antérieure (iridocyclite)

Dermatologique (25%) :
– Purpura vasculaire infiltré : évoluant en lésion bulleuse puis nécrotique
– Urticaire fixe, peu ou pas prurigineux
– Nodules de topographie diffuse, disparaissant rapidement
– Livedo racemosa ou reticularis

Urologique (rare) : sténoses urétérales, orchite

Cardiaque : péri-, myo- ou endocardite

B ) Paraclinique

Il n’existe pas d’examen permettant un diagnostic formel de PAN.

EMG : tracé d’atteinte axonale, guide le lieu de prélèvement de la biopsie musculaire

Biopsie (neuro-)musculaire
– Atrophie neurogène
– Nécrose fibrinoïde de la paroi des vaisseaux de moyen calibre
– Réaction inflammatoire périvasculaire avec granulome ± fibrose cicatricielle

Angiographie : à la recherche d’anévrismes artériels, en particulier digestifs et rénaux (CI à la PBR), de lésions d’infarctus, d’anévrismes artérioveineux.

Biologie
– Syndrome inflammatoire biologique, ± hyperéosinophilie
– Infection VHB (10-40%) : antigène HBs persistant ; sérologie VHC (5-15% positive)
– ± Complexes immuns circulants et un abaissement du CH50

3) Evolution 1

A) Histoire naturelle

Evolution par poussées avec régression lente lors du traitement et des rééducations, jusqu’à guérison complète avec ou sans séquelles.

En présence d’antigène HBs, l’absence de séroconversion après guérison de la PAN est associée à une évolution en cirrhose dans 30% des cas.

B) Complications

Digestives : douleurs abdo, perforation et/ou hémorragies touchant surtout le grêle
Dermatologiques : thromboses artérielles, ulcérations / gangrène
Rénales : néphropathies vasculaires (insuffisance rénale aiguë, HTA maligne)
Neurologiques : épilepsie, déficit neurologique central localisé
Ophtalmologique : décollement de rétine bilatéral

4) PEC 1

A ) Bilan

Bilan de gravité 2 : le score FFS (pour Five Factor) est validé dans la PAN, et les vascularites à ANCA. Chaque item vaut 1 point. Cependant, l’atteinte ORL n’a démontré son rôle favorable sur le pronostic que dans les maladies de Wegener et de Churg-Strauss, il n’y a donc que 4 facteurs à considérer dans la PAN et la polyangéite microscopique.

Score FFS dans la PAN :
– Atteinte rénale = créatininémie > 150 mmol/L
– Insuffisance cardiaque
– Atteinte digestive
– Age > 65 ans

B ) Traitement

Selon le score FFS : le traitement dure au moins 18-24 mois
– FFS = 0 : cortisone 1 mg/kg/j
– FFS ≥ 1 : méthylcortisone en bolus + immunosuppresseur (induction par cyclophosphamide, puis entretien par azathioprine ou méthotrexate)

Si infection VHB (Ag HBs+) : échanges plasmatiques + traitement antiviral

Vascularite systémique

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Médecine interneVasculaireRhumato
Fiche réalisée selon le plan OD
Item ECNi 189


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!! URGENCES !! 0

Clinique
Formes compliquées : ischémie digitale, perforation digestives…

Déf : les vascularites sont un groupe d’affections ayant en commun une atteinte inflammatoire conduisant à une fibrose de la paroi vasculaire. La symptomatologie dépend donc du type et du nombre de vaisseaux atteints.

Diagnostic positif

Clinique
– Signes généraux : fièvre, AEG
– Rhumatologiques : arthralgies et myalgies ++, arthrites plus rares
– Signes d’ischémie périphérique : nécrose, gangrène, ulcère digital
– Cutanés : purpura vasculaire, livedo, lésions d’allure urticariennes…
– Digestifs : perforations et hémorragies de l’intestin grêle surtout

Paraclinique
– Syndrome inflammatoire biologique, auto-anticorps
– Histologie +++

1) Etiologie 2

Les vascularites sont classées par type de vaisseau touché et d’autres critères dans la classification du consensus de Chapel Hill (1993) révisée comme suit en 2012 :

Critère Etiologie
Vaisseaux de gros calibre Artérite à cellules géantes – maladie de Horton
Maladie de Takayasu
Vaisseaux de moyen calibre Périartérite Noueuse
Maladie de Kawasaki
Vaisseaux de petit calibre Vascularites associées aux ANCA :
Granulomatose avec polyangéite (Wegener)
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss)
Polyangéite microscopique
Vascularites avec complexes immuns :
Vascularite avec anti-MBG (sd de Goodpasture)
Vascularite des cryoglobulinémies
Vascularite à IgA (purpura rhumatoïde)
Vascularite urticarienne hypocomplémentémique (anti-C1q)
Vaisseaux de taille variable Maladie de Behçet
Syndrome de Cogan
Ne touchant qu’un seul organe Vascularites cutanées
Vascularites du SNC
Vascularite leucocytoclasique
Aortites isolées
Autres (liées au SNP…)
Affection systémique associée Vascularite lupique
Vascularite rhumatoïde
Vascularite sarcoïde
Autres (Gougerot-Sjogren…)
Etiologie probablement identifiée Vascularite des cryoglobulinémies liées au VHC
Périartérite noueuse liée au VHB
Aortite syphilitique
Vascularites médicamenteuses à complexes immuns
Vascularites médicamenteuses à ANCA
Vascularites paranéoplasiques
Autres

Les causes de vascularite secondaire sont nombreuses 1A
– Bactéries : strepto, straph, méningocoque, gonocoque, rickettsia, borrelia…
– Virus : hépatites A, B, C ; VIH ; EBV/CMV
– Parasitose : paludisme
– Médicaments : AINS, antibiotiques, diurétiques, allopurinol, anti-TNFα et méthotrexate (!) …

2) Orientation diagnostique 1A

A ) Clinique

Anamnèse, terrain
Infection ou médicament (vascularites secondaires), infection à VHB (PAN), VHC (cryoglobulinémie)
– Âge : étiologies de l’enfant (Kawasaki, purpura rhumatoïde), du jeune adulte (Takayasu, Behçet), du sujet âgé (Horton)

Clinique 1C

Neuropathies périphériques (PAN, cryoglobulinémies) ou centrales (Behçet, Wegener)

Atteinte cardio-vasculaire : anévrisme coronaire (Kawasaki), myo- ou péricardite (Churg-Strauss ++, autres vascularites des vaisseaux de petit calibre)

Atteinte pulmonaires : lésions nodulaires (Wegener), syndrome asthmatiforme (Churg-Strauss), infiltrats pulmonaires et hémorragie intra-alvéolaire (vascularites à ANCA)

Atteinte rénale : néphropathie vasculaire (PAN) ou glomérulaire (vascularites à ANCA, purpura rhumatoïde, cryoglobulines)

Atteinte digestive : perforation / hémorragies (purpura rhumatoïde et PAN ++, toutes les vascularites de vaisseaux de petit calibre)

Atteinte ophtalmo : conjonctivite (Kawasaki), (épi-)sclérite (Wegener), uvéite (Behçet)

B ) Paraclinique

  • Histologie 1B, 1C

La confirmation diagnostique repose surtout sur la biopsie d’un organe ou tissu atteint. Ceci est vrai en dehors de cas très évocateurs par l’association du terrain et/ou de lésions cliniques, biologiques et radiologiques 1B, la recherche d’une confirmation histologique doit cependant rester systématique 1C.

Site de prélèvement
– Biopsie cutanée (la plus simple), musculaire ou neuro-musculaire, de l’artère temporale pour la maladie de Horton, PBR…
! PBR contre-indiquée en cas de suspicion de périartérite noueuse !

Orientation
– Granulomes : Horton, Takayasu, Wegener, Churg-Strauss
– Nécrose fibrinoïde : vascularite à ANCA, PAN
– Eosinophiles : Churg-Strauss
– Dépôts en immunofluorescence : vascularites avec complexes immuns

  • Anti-corps anti-cytoplasme de PNN (ANCA)

Leur dosage est d’une grande aide dans le diagnostic étiologique d’une vascularite, avec une spécificité proche de 100% pour les vascularites nécrosantes systémiques. On distingue en microscopie un aspect de fluorescence cytoplasmique (cANCA) ou périnucléaire (pANCA).

ASPECT EN IMMUNOFLUORESCENCE ETIOLOGIES (PAR ANTICORPS)
cANCA anti-protéinase 3 (PR3)
Granulomatose avec polyangéite (Wegener) +++
Polyangéite microscopique
pANCA anti-myélopéroxydase (MPO) Polyangéite microscopique +++
Granulomatose éosinophilique avec polyangéite (C&S)
GNRP pauci-immune
Syndrome de Felty
Autres maladies liées aux pANCA et xANCA (atypiques)
Lupus systémique (anti-MPO, anti-lactoferrine)
Polyarthrite rhumatoïde (anti-lactoferrine)
Rectocolite hémorragique (anti-MPO 1C, antianti-cathepsine G)
Cholangite sclérosante primitive (anti-MPO 1C, anti-cathepsine G)

Le titre d’ANCA est corrélé à l’activité de la maladie, une élévation des Ac précède souvent une rechute clinique.

  • Autres marqueurs biologiques

Hémogramme à la recherche d’éosinophilie (Churg & Strauss)
Bilan hépatique et rénal avec BU
Sérologies virales : VHB et VHC, VIH
Recherche d’autres infections (vascularites secondaires)
Bilan immunologique : Ac anti-nucléaire, facteur rhumatoïde et anti-CCP, cryoglobulines

  • Imagerie

Maladie de Horton : écho artère temporale
Maladie de Takayasu : TEP scan plus spécifique et plus précoce. Cet examen semble aussi prometteur pour la maladie de Horton, mais il est moins spécifique chez le sujet âgé.

C) Synthèse 0

Non-réalisée à ce jour

3) PEC 1A

A) Bilan

Bilan de gravité 3 : le score FFS (pour Five Factor) est validé dans la PAN, et les vascularites à ANCA. Chaque item vaut 1 point.
Il pourrait s’appliquer dans les vascularites des cryoglobulinémies ou le purpura rhumatoïde, mais pas dans la maladie de Takayasu.

– Atteinte rénale = créatininémie > 150 mmol/L
– Insuffisance cardiaque
– Atteinte digestive
– Absence d’atteinte ORL (valable pour Wegener et Churg-Strauss)
– Age > 65 ans

Bilan de complications 1A

Bilan de complications devant une vascularite
Systématique
– Radio pulm F+P, scanner thoracique non-injecté
– ECG ± ETT
– Explorations fonctionnelles respiratoires
Selon le contexte
Suspicion d’hémorragie intra-alvéolaire ou atteinte pulm. à l’imagerie : lavage broncho-alvéolaire (LBA) + biopsies bronchiques et microbiologie
– Suspicion de vascularite à ANCA : examen ORL ± scanner
– Clinique de neuropathie périphérique : EMG ; neuropathie centrale : IRM cérébrale et/ou médullaire
– Granulomatose éosinophilique avec polyangéite ou suspicion d’atteinte cardiaque : troponine, NT-proBNP, IRM cardiaque
– Autre (selon clinique) : exploration ophtalmo, digestive…

B) Traitement

PEC des formes secondaires : éviction de l’agent pathogène ou du médicament responsable

Le traitement des vascularites repose habituellement sur une corticothérapie générale, et des immunosuppresseurs :
– Cyclophosphamide (souvent en traitement d’induction dans les formes graves)
– Azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil
– Rituximab (anti-CD20) : vascularites associées aux ANCA comme traitement d’induction et/ou en entretien, ou vascularites cryoglobulinémiques

Notes :
– Les échanges plasmatiques sont indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère et d’hémorragie alvéolaire symptomatique (vascularites des vaisseaux de petit calibre), ils donnent de bons résultats dans la PAN associée au VHB en association avec cortico et traitement antiviral
– Les anti-TNFα ne sont généralement pas préconisés (inefficaces, mauvaise tolérance)
– Les injections d’immunoglobulines (IgIV) sont indiquées dans la maladie de Kawasaki (prévention des anévrismes coronariens) ou comme traitement adjuvant des vascularites avec immunodépression sévère.

Réaction inflammatoire (OD)

Immuno – Med. InterneRhumato
Fiche réalisée selon le plan OD
Item ECNi 181


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!! URGENCES !!

Etio / Clinique
(aucune)

Déf : Réaction de défense non spécifique de l’organisme, témoin d’une atteinte organique.

1) Etiologies 0

De très nombreuses pathologies entraînent une réaction inflammatoire et ne seront pas citées ici. Les 3 principales grandes causes sont les suivantes :
– Infection
– Cancer
– Maladie inflammatoire (en dehors des connectivites)

2) Orientation diagnostique 

A) Clinique 1A

Types d’inflammation : il en existe 2 différentiable cliniquement
– inflammation récente et superficielle => rougeur, douleur, chaleur, oedème
– inflammation chronique et profonde => AEG
(une inflammation profonde récente est souvent asymptomatique)

Recherche de signe d’appel : nécessite un examen clinique complet !! (Toujours évoquer une artérite à cellules géantes chez le sujet > 60 ans)

B) Paraclinique 1A

Modifications biologiques (signe d’appel) . Les principales modifications concernent 2 protéines de l’inflammation => la CRP (aigu) et le fibrinogène (subaigu). [Voir toutes les modifications biologiques]

Remarques :
– une augmentation isolée de la CRP (sans augmentation des protéines sub-aiguës) exclut une cause chronique d’inflammation (cancer, maladie inflammatoire !!)
– une CRP > 150 associée à une hyperleucocytose à PNN correspond à une infection bactérienne dans 60% des cas

– la CRP ne suit pas le syndrome inflammatoire au cours des poussées lupiques (< 60 mg/L)

Bilan de 1ere intention : en l’absence de pathologie évidente, après 3 semaines ou directement en cas d’AEG 0

Bilan de 1ere intention devant une inflammation chronique
Bio :
– Protéine de l’inflammation (CRP, fibrinogène, ± autres) 0
– NFS, iono, bilan d’hémostase
– BU et ECBU, hémocultures systématiques
– Bilan hépatique et rénal avec protU des 24h
– AAN (± anti-ENA, ANCA 0), ± FR, complément et CH50
– PSA chez l’homme
– Séro mycoplasme, brucelle, légionelle, coxiella burnetti, VIH, CMV, EBV (répété à J15)
– EPP 0
Imagerie :
– RxT, Rx des sinus, panoramique dentaire, Rx des sacro-iliaques
– écho abdo-pelvienne
Autres :
– Fond d’oeil 0
– IFN-γ, IDR tuberculine

Bilan de 2e intention : en cas de bilan de 1ere intention négatif et d’AEG

Bilan de 2e intention devant une inflammation chronique
Bio :
– HLA B27 0
– D-dimère 0
Imagerie :
– TDM thoraco-abdo-pelvien, TEP scan
– endoscopie haute et basse, fibroscopie bronchique
– Transit du grêle 0
– Mammographie chez la femme 0
– ETT / ETO
– EMG des membres
Prélèvements :
– BK crachat ± tubages
– BOM, myélogramme ± myeloculture
– Biopsie de l’artère temporale 1A, musculaire, salivaire, hépatique 0

C) Synthèse 0

112 Reaction inflammatoire

3) Traitement symptomatique 1B

  • Anti-inflammatoires

AINS : bloquent la synthèse des médiateurs lipidiques de l’inflammation (PG et leucotriènes), limitent le recrutement des PNN et l’afflux macrophagique

Glucocorticoïdes : bloquent la production macrophagique des cytokines pro-inflammatoires

  • Autres

Inhibiteurs directs du TNFα, de l’IL1, IL6, IL17, IL12/23 : efficaces dans les maladies impliquant une production excessive de cytokines (PR, spondyloarthrite, maladies auto-inflammatoires, Still, goutte)

Inhibiteurs des protéines kinases (tofacitinib, baracitinib) : bloquage de la voie de signalisation JAK

Blocage cellulaire spécifique : rituximab (anti-CD20 = lymphocytes B 0) abatacept, CTLA4-Ig (bloqueur de la co-stimulation lymphocyte T-CPA)

Réaction inflammatoire : physiologie et modifications biologiques

Immuno – Med. InterneRhumato
Fiche réalisée sans plan prédéfini
Item ECNi 181

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Voir aussi « OD devant une réaction inflammatoire« 


1) Mécanismes et acteurs de l’inflammation 0

Déf : l’inflammation est un phénomène visant à concentrer les éléments sanguins de l’immunité sur un site d’agression ou d’infection. C’est un processus physiologique complexe qui implique surtout les acteurs de l’immunité innée, qui peut « s’emballer » et provoquer des réponses pathologiques.

Physiopathologie : schématiquement, la réaction inflammatoire comporte 3 étapes

1- Stimulus initial : agent infectieux, trauma, toxine, stress

2- Attraction d’éléments sanguins de différentes natures (protéines humorales ou non, éléments cellulaires)

3- Mise en place d’une balance entre facteurs pro- et anti-inflammatoires menant à l’une des 3 issues possibles :
– Résolution spontanée ++
– Syndrome de réponse inflammatoire systémique SRIS
– Passage à la chronicité

A) Stimuli et initiation de l’inflammation

Deux grandes familles de protéines constituent les inducteurs primaires de l’inflammation : ils représentent un signal de danger pour l’organisme.

  • Les PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern = motif moléculaire ass. à un pathogène)

Caractéristiques : petits motifs (structures de protéine) conservés parmi les micro-organismes et absentes des cellules hôtes
Membres importants : LPS des bactéries gram nég, peptidoglycane des parois bactériennes, ARN double-brin des virus

  • Les DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern = associé aux dégats)

Caractéristiques : groupe hétérogène de molécules de l’hôte libérées dans de nombreuses circonstances (nécrose, trauma, stress cellulaire infectieux ou tumoral…)
Membres importants : protéines intracellulaires (HMGB1), de la MEC, et molécules non protéiques (ATP, acide urique et ADN)

  • Les PRR (Pattern-recognition Receptor)

C’est une grande famille de protéines aux effets divers et encore mal connus. Elle est liée à la reconnaissance des PAMP et DAMP et à l’activation de la réponse inflammatoire :

Membres des PRR Expression tissulaire Spécificité
TLR (Toll-Like Receptors)
10 isoformes chez l’homme
Macrophages, cellules dendritiques
C-Lectin Receptor Macrophages, cellules dendritiques
Plaquettes
Plasmatique ou membranaire
Immunité anti-fongique
RLR (RIG-Like-Receptor) Macrophage, cellule dendritique
Fibroblaste
Immunité anti-virale
NLR (NOD-Like Receptor) Lymphocytes
Macrophages, cellules dendritiques
Bactéries intra-cellulaires
Voie de l’inflammasome

Note : ce groupe est varié et les effets des PAMP et DAMP sont également en lien avec les mécanismes d’autophagie, d’apoptose et la régulation de l’immunité adaptative ! Ainsi, les mutations existant sur ce système peuvent être responsables de déficits pour certaines infections, de cancers ou maladies auto-immunes.

B) Médiation de l’inflammation

En réponse à une agression détectée par les PRR cités plus hauts et soutenus par d’autres acteurs de l’immunité innée (facteurs de coagulation, système du complément), plusieurs cascades de réactions mènent à la libération des substances effectrices de l’inflammation :

Médiateurs Effets
Amines vaso-actifs : histamine, sérotonine
Peptides vaso-actifs : kinines
Vasodilatation
Augmentation de la perméabilité vasculaire
Médiateurs lipidiques : Prostaglandines et leucotriènes Vasodilatation
Chimiotactisme
Libération d’enzymes protéolytiques
Douleur
Cytokines pro-inflammatoires : TNFα, IL1, IL6, IL18 ++ Foie : modification des protéines synthétisées
SNC : somnolence, anorexie, fièvre
Moelle : hyperleucocytose
Muscle : catabolisme
Chimiokines (IL8, famille CXC…) Chimiotactisme des polynucléaires

2) Effets cliniques 1A

On peut les résumer autour des classiques signes cardinaux de l’inflammation = tétrade de Celse, ils sont visibles pour une localisation superficielle :
– Tuméfaction = œdème : par vasodilatation et modification de la perméabilité vasculaire
– Rougeur : par afflux sanguin
– Chaleur : par afflux sanguin
– Douleur

Lorsque le phénomène inflammatoire devient chronique, la clinique est celle d’un « syndrome pseudo-grippal » s’expliquant essentiellement par les effets du TNF-α et de l’IL-6 :
– Fièvre (effet hypothalamique)
– Amaigrissement (anorexie centrale + catabolisme musculaire), et asthénie complétant le tableau d’AEG
– Arthralgies inflammatoires, myalgies diffuses

3) Marqueurs biologiques 1A

Une inflammation provoque en elle-même (quelque soit l’origine) des perturbations biologiques.

A) Les protéines de l’inflammation

Protéine de l’inflammation aigüe = C-réactive protéine (CRP), SAA
– augmentation en 8h
– taux maximal jusqu’à 1000 x normale 1B
– demi-vie de 24h
– très bonne se/sp

Protéines de l’inflammation subaigüe = fibrinogène, haptoglobine, orosomucoïde, α1-antitrypsine et α1-antichymotrypsine
– augmentation en 3j
– taux maximal jusqu’à 300 x normale 1B
– demi-vie de 3-6j
– faux négatif en cas d’IHC (fibrinogène), d’hémolyse (haptoglobine) et syndrome néphrotique (orosomucoïde)

Protéines négatives de l’inflammation = albumine, pré-albumine et transferrine
– leur taux diminue parrallèlement à l’augmentation des protéines subaiguë

B) La vitesse de sédimentation (VS)

Test historique. Une augmentation de la vitesse de sédimentation, liée à l’action pro-agrégante du fibrinogène, est témoin d’une inflammation. Mais test peu fiable

Valeurs normales (en mm/h) :
– Chez l’homme : âge / 2 (moyennes : 15 avant 50 ans, 20 après)
– Chez la femme : (âge + 10) / 2 (moyennes : 20 avant 50 ans, 30 après)

Causes d’augmentation de la VS Causes de diminution de la VS
Inflammation (50% seulement !) – Anémie – Gammapathie mono/polyclonale – Grossesse – Obésité – Insuffisance rénale – Syndrome néphrotique – Dyslipidémie … ICard. – Polyglobulie – Hyperleucocytose > 50 G/L – Cryoglobulinémie – Corticothérapie haute dose – Drépanocytose – Cachexie

C) Autres modifications

Anomalies de la NFS : en cas d’inflammation chronique
– anémie normochrome, normocytaire, arégénérative (accumulation du fer dans les réserves par baisse de la synthèse de la transferrine et augmentation de la ferritine)
– hyperplaquettose
– polynucléose neutrophile

Anomalies de l’EPP : en dehors d’une cause étiologique, variations dues aux protéines de l’inflammation :
– diminution de l’albumine
– augmentation de α1 (orosomucoïde)
– augmentation de α2 (haptoglobine)
– augmentation globale de γ voire bloc β-γ de cirrhose

Procalcitonine : marqueur de gravité. Augmente dans les infections bactériennes, parasitaire ou fongique (peu modifiée au cours des infections virales et maladies inflammatoires). Marqueur aigu (augmentation en 3h).

Autres troubles
– cholestase anictérique
– hyperferritinémie
– augmentation de la protéine SAA (aigu, risque d’amylose AA en chronique)
– état prothrombotique et athérogénèse (chronique)

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Rhumato Immuno
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 192


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1) Généralités 1A

Déf : rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, d’étiologie multifactorielle.

Physiopathologie : Causes multifactorielles (génétique, environnement, agents infectieux…). Afflux de cellules immunes dans la synoviale (macrophages, leucocytes….) sécrétant des cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6, TNA-alpha) et évolution vers l’inflammation chronique (cf. physiologie de la réaction inflammatoire) 3.

Des modifications vasculaires sont liées aux lésions articulaires, les cytokines pro-inflammatoires favorisant une angiogenèse locale, l’hyperplasie de la synoviale = pannus, et la sécrétion d’enzymes destructrices pour le cartilage et l’os.

Le facteur rhumatoïde (FR), immunoglobuline de type M le plus souvent, intervient dans la vascularite de la PR lorsqu’il est complexé à sa cible IgG.

Epidémiologie : prévalence = 0.3-0.8% de la population adulte
Age moyen de début : 50 ans
Prédominance féminine ++ s’atténuant avec l’âge

Facteurs de risque identifiés :
– Génétiques : HLA-DR4, ATCD familiaux de PR
– Tabac
– Infections en particulier dentaires (peuvent induire la production d’Ac anti-CCP) 1B

2) Diagnostic 1A

Clinique Paraclinique
Polyarthrite bilatérale et symétrique
touchant préférentiellement les petites articulations
Ac anti-CCP ++
Lésions radiologiques
Sd inflammatoire biologique

A ) Clinique

  • Anamnèse

Polyarthrite « nue » : arthralgies évoluant par poussées
– D’horaire inflammatoire
– Avec raideur matinale > 30 min et réveils nocturnes
– Aux MCP, IPP (épargnant les IPD) et MTP, genoux, épaules, chevilles, hanches (plutôt petites articulations 0)
– Devenant fixes, bilatérales et symétriques

Polyarthrite aiguë fébrile (10-15%) : fièvre > 38.5° et AEG

Autres (plus rares) :
– Arthrite des ceintures (= atteinte rhizomélique)
– Monoarthrite du poignet ou du genou
– Ténosynovite isolée
– Rhumatisme intermittent avec poussées mono-articulaires très inflammatoires, résolutives en 24-48h sans séquelle

  • Clinique

> Rhumatologique

Lésion élémentaire initiale = synovite inflammatoire (mains : sqeeze test +, ténosynovite des extenseurs ; genoux : épanchement articulaire avec choc rotulien ; coudes : flessum ; pieds : squeeze test +)

Zone / articulation
Particularités sémiologiques (PR évoluée)
Mains Déviation cubitale en coup de vent des MCP
Doigt en maillet = flexion réductible IPD (rupture extenseur)
Doigt en col de cygne = hyperext IPP + flexion IPD
Doigt en boutonnière = hyperflexion IPP + ext IPD
Pouce en Z = flexion MCP + extension IP
Poignets Luxation de la styloïde cubitale (« touche de piano »)
Arthrite radio-carpienne / carpite (destruction os du carpe, aggravation du coup de vent)
Pieds (90%) Erosion précoce de la 5e MTP 1B
Avant pied plat puis rond, en valgus
Luxation plantaire des métatarsiens
Coudes (40%) Attitude vicieuse en flessum
Rachis Erosion charnière cervico-occipitale jusqu’à impression basilaire

> Dermatologique

ADP (20-30%) : superficielles, mobiles, habituellement de petite taille

Nodules rhumatoïdes (10-20%) :
– Fermes, mobiles et indolores
– Siégeant aux crêtes cubitales, tendons extenseurs des doigts, tendon d’Achille
– ± coudes, localisations viscérales (poumon, cordes vocales, valves cardiaques…)

Nodulite rhumatoïde : nodules aux mains + grosses géodes intra-épiphysaires des mains/pieds, parfois observée sous MTX

B ) Paraclinique

> Auto-anticorps
Anticorps anti-CCP : diagnostic précoce ++
– Sensibilité initiale : 70 %
– Spécificité > 95%

Facteur rhumatoïde (= anticorps anti-IgG) :
– Sensible à 70-80% pour la PR, de mauvais pronostic si apparition précoce
– Spécifique à 75-85% : Gougerot-Sjogren primaire, LES, leishmaniose, endocardite bactérienne…

Anticorps anti-nucléaires (anti-SSA 5%, parfois SSB) : sensible à 15-30% à faible titre

> Imagerie
 Radio : signes élementaires :
– Erosions des zones de réflexion synoviale
– Pincement articulaire (destruction cartilagineuse)

Echographie 0
-Synovites avec signal doppler +
-ténosynovites
-épanchement intra articulaire
-érosions débutantes (plus sensible et plus précoce que la radiographie)

± IRM si disponible, forte suspicion de PR et radio/echo non-contributives 1C
– Epanchement intra-articulaire : hypoT1, hyperT2
– Synovite : épaississement, hypoT1 avec prise de contraste, hyperT2

> Autres :
– Syndrome inflammatoire biologique : 90% à la phase débutante
– Prélèvement de liquide synovial : liquide inflammatoire riche en PNN (>2000 éléments/mm3 0)
– Histologie du nodule rhumatoïde : nécrose fibrinoïde centrale, entourée d’histiocytes et d’une couronne lymphoplasmocytaire

C ) Diagnostic différentiel

Polyarthrite infectieuse : virales, bactérienne en cas d’immunodépression, endocardite, maladie de Lyme, maladie de Whipple

Polyarthrite microcristalline, spondyloarthrite

Autres : LES (arthralgies migratrices chez la femme jeune ++, Ac anti-nucléaires), rhumatisme psoriasique (spondyloarthrite) 1A , Gougerot-Sjogren primaire (arthralgies migratrices, pas d’érosion articulaire ni anti-CCP) 1B

3) Evolution 1A

A) Histoire naturelle / pronostic

Il existe des formes pauci symptomatiques avec évolution rapidement favorable comme des formes sévères d’emblée. Evolution par poussées entrecoupées d’accalmies ou de rémission. Les érosions radiologiques peuvent être présentes au diagnostic ou apparaitre rapidement (6-12 mois d’évolution), elles évoluent rapidement les 3 premières années (surtout si la PR est mal contrôlée) et suivent une progression linéaire par la suite.

Facteurs de mauvais pronostic d’évolution de la PR :
– Statut socio-économique défavorable
– Début aigu polyarticulaire
– Atteinte extra-articulaire
– Erosions radiologiques précoces
– Syndrome inflammatoire élevé (CRP ++)
– Mauvaise réponse au ttt de fond
– tabagisme actif 0
– présence d’anticorps anti CCP+ 0 

B) Complications

Les complications les plus fréquentes sont d’ordre infectieuses (souvent en lien avec les traitements) et cardiovasculaires  (cf PEC des FdR CV).

> Complications ostéo-articulaires : déformations articulaires avec handicap fonctionnel
– Pieds : hyperkératose, durillons, fistule
– Ruptures tendineuses (mains++)
– Carpite fusionnante 1B
– Destruction cartilagineuse : gonarthrose ….
– Ostéoporose (si PR inflammatoire au long cours ou corticothérapie au long cours)

> Complications cardiovasculaires
Athérosclérose accélérée, infarctus, AVC
– Signes de vascularite (1%) : purpura vasculaire, nécroses des doigts / orteils, ulcères profonds, neuropathie périphérique
– Endo-, myo- et péricardite

> Complications hémato- / immunologiques
– Syndrome de Felty : splénomégalie + leuconeutropénie dans les formes évoluées
– Pseudo-syndrome de Felty : lymphocytose T monoclonale, neutropénie, thrombopénie, splénomégalie et hépatomégalie. De pronostic moins grave que le sd de Felty
– Syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire = sd sec (20-25%) : xérophtalmie, xérostomie
Amylose AA (protéinurie puis sd néphrotique)
– Lymphomes non-Hodgkiniens (fréquence augmentée)

> Autres
– Neuro : atteinte C1-C2 jusqu’à impression basilaire, pronostic fonctionnel engagé!
– Pneumo : PAC, bronchectasies ++, pleurésie, pneumopathie interstitielle diffuse
– Ophtalmo : sclérite et épisclérite (1-5%), risque de scléromalacie perforante

4) PEC 1A

A ) Bilan

Même devant une forme typique de PR, il est indispensable de réaliser un bilan :

Bilan INITIAL devant une (suspicion de) PR
Bio :
NFS, CRP, VS
Bilan hépatique : ASAT, ALAT, PAL et GGT (+ sérologies VIH VHB VHC avant mise sous méthotrexate 0)
BU, créatininémie
Imagerie : aura valeur de référence dans le suivi, + intérêt diagnostique et pronostique
Rx mains et poignets de face et ¾  (bilat)
Rx pieds ¾ et face (bilat)
Rx thorax F+P
± autres articulations touchées cliniquement
Prélèvement articulaire : ponction de liquide articulaire avec analyse cytobactériologique

 

B ) Traitement

  • Mesures générales et préventives : information et éducation+++

ALD 100%
Mise à jour des vaccins usuels (et antipneumoccoccique/grippe recommandés ++ si mise sous anti-TNF, à discuter si mise sous methotrexate)
Sevrage tabac, aide psychosociale si besoin
Favoriser l’activité dès l’amélioration des douleurs

  • Traitement symptomatique

On le prescrit en cas de poussée inflammatoire

> Repos en cas de poussée inflammatoire

> Antalgiques niveau 1 (paracétamol) ± niveau 2 (codéine, tramadol). Utilisation de morphiniques exceptionnelle

> Corticothérapie souvent débutée à dose moyenne au moment du diagnostic si forme inflammatoire (10-15 mg/j cortancyl) avec décroissance progressive (dose de 5mg/j acceptable au long cours si sevrage complet impossible)

> Traitements locaux : infiltrations de corticoïdes voire radio-isotopes pour réduire le pannus

± orthèses posturales à porter la nuit pour limiter la déformation articulaire, physiothérapie (glaçage), rééducation à adapter selon l’évolution

± traitement chirurgical en cas d’échec du traitement général et local (synovectomie, arthroplastie ou arthrodèse)

  • Traitement de fond : à débuter d’emblée et le plus tôt possible (concept de treat to target) (3)

> Traitement médicamenteux : méthotrexate (MTX) et biothérapies
Il permet de réduire la fréquence, durée et intensité des symptômes, voire permet une rémission, et doit être prolongé tant qu’il est efficace et bien toléré. Le choix du traitement relève de l’avis du rhumatologue. L’efficacité du traitement de fond est retardée (environ 6 semaines pour le méthotrexate)

MTX 1ère intention (10-20 mg / semaine, PO ou SC) > /!\ tératogène donc information et contraception efficace chez la femme en age de procréer
Léflunomide ou salazopyrine : si contre-indication au méthotrexate
Anti-TNF-alpha : en 2nde intention pour les PR sévères / réfractaires / de mauvais pronostic (initiation hospitalière)

Autres (rituximab, abatacept…)

C ) Suivi

Consultation rhumatologue tous les 3 mois initialement puis tous les 6-12 mois selon l’évolution. Le suivi est à la fois clinique et biologique (surveillance de la tolérance et l’efficacité des traitements), et le bilan radiographique est à répéter tous les 6 mois à 2 ans selon le niveau de contrôle de la PR.

Différents scores d’évolutivité existent, en France on utilise principalement le Disease Activity Score DAS28 (calculateur, en français)

Myélome multiple des os

OncoHématoRhumatoNéphrologie
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 317


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1) Généralité 1A

Déf : le myélome multiple (MM), ou maladie de Kahler, est une hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux de type B envahissant la moelle hématopoïétique. Cette hémopathie est presque toujours non curable.

Epidémio
– Incidence (Fr) = 4000 cas / an, 1 % de l’ensemble des cancers, 10 % des hémopathies malignes
– Plus fréquent avec l’âge (moyenne de 70 ans au diagnostic), n’existe pas chez l’enfant
– Le syndrome POEMS survient surtout chez l’homme vers 50 ans 1B

2) Diagnostic 1A

Clinique / Paraclinique
Forme habituelle : association infiltrat plasmocytaire médullaire (myélogramme indispensable) + Ig monoclonale dans le sérum et/ou les urines + atteinte osseuse

A ) Clinique

  • Facteurs de risque

Les causes du MM sont inconnues. Il est parfois précédé d’un état « prémyélomateux » de type gammapathie monoclonale d’apparence bénigne ou indéterminée (MGUS), avec un risque annuel de 1 % d’évolution en MM.

  • Présentations habituelles

Découverte fortuite chez un patient asymptomatique (> 20%)

Formes symptomatiques
– AEG
– Douleurs osseuses (70 % au diagnostic) intéressant le rachis, les côtes, le bassin, plutôt d’allure mécanique 1B
– Tuméfaction osseuse (plasmocytome) possible
– Révélation par une complication : signes de cytopénie (anémie ++), fracture pathologique, insuffisance rénale, hypercalcémie, complications osseuses ou infectieuses…

Notes
– Absence de fièvre en dehors de la phase terminale ; pas de tuméfaction des organes hématopoïétiques habituellement.
– La forme habituelle de myélome multiple symptomatique valide 1 ou plusieurs critères de l’acronyme anglais CRAB (hyperCalcémie, insuff. Rénale, Anémie, Bone disease)

  • Formes cliniques

> Myélome multiple asymptomatique
– Défini par une protéine monoclonale > 30 g/L et/ou un envahissement médullaire > 10 % de plasmocytes, mais sans atteinte d’organe (absence de critère CRAB), aussi appelé indolent ou à faible masse tumorale
– Evolution vers un myélome multiple symptomatique après un délai variable, parfois plusieurs années

> Plasmocytome solitaire

Définition
– Une lésion ostéolytique plasmocytaire avec absence d’infiltration plasmocytaire médullaire en dehors de ce site
– Des radiographies osseuses et une IRM normales en dehors de l’unique lésion lytique
– L’absence ou un taux faible d’Ig monoclonale sérique et/ou urinaire, sans effondrement des autres classes d’Ig.

Evolution vers l’apparition de nouvelles lésions lytiques ou d’un authentique myélome multiple. Il existe aussi des plasmocytomes solitaires extra-osseux (nasopharynx, sinus) qui ont une tendance moindre à la dissémination.

> Formes selon l’Ig monoclonale

MM à chaînes légères isolées : évolution fréquente en insuffisance rénale

MM à IgD (2%) : chaîne légère presque toujours de type λ, mauvais pronostic avec insuffisance rénale, hypercalcémie et amylose

MM non-excrétants (2%)

Plus rarement
– MM biclonaux
– MM à Ig précipitant à basse température (cryoglobuline)
– Exceptionnellement, MM à IgM ou IgE

> Myélomes ostéocondensants (très rares)

Association à une polyneuropathie (30-50 % contre 3 % des autres myélomes multiples) sensitivo-motrice, diffuse, progressive ; s’intégrant parfois dans le cadre plus général d’un syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, protéine Monoclonale, lésions cutanées – Skin).

> Leucémie à plasmocytes

Présentation proche d’une leucémie aiguë, avec
– Anémie et thrombopénie sévères
– Plasmocytose > 2 G/L ou 20 % des leucocytes
– Hépato-splénomégalie et fièvre

Le pronostic reste médiocre malgré les traitements actuels.

B ) Paraclinique

  • Biologie

> VS
– Très augmentée (> 100 mm) dans 85 % des cas, parfois peu augmentée ou normale dans les MM à chaînes légères, les MM non-excrétants, et les cryoglobulinémies
– Sa mesure itérative n’a pas de réel intérêt

> Hémogramme
– Normal
– Anémie normochrome normocytaire arégénérative ++ : avec rouleaux érythrocytaires au frottis, mécanismes multiples (infiltration médullaire massive, insuffisance rénale, déficit relatif en EPO, effet des cytokines…)
– Leucopénie et thrombopénie : rares et de mauvais pronostic, reflétant une masse tumorale importante
– Pancytopénie dans les formes évoluées (masse tumorale, chimio)
– Plasmocytes circulants exceptionnels au diagnostic (leucémie à plasmocytes, < 2 %)

> Electrophorèse des protéines sériques et urinaires (EPS et EPU) avec immunofixation

Protidémie totale souvent élevée (Ig monoclonale)

EPS
– Pic à base étroite dans la région γ, β ou plus rarement α2-globulines (80%), associé à une diminution de la quantité d’Ig en région γ
– Agammaglobulinémie isolée dans le myélome multiple à chaînes légères
– Absence de pic dans le myélome multiple non-sécrétant ou non-excrétant

Note : dans ces 2 dernières situations (MM à chaînes légères et MM non- ou peu excrétants), il est recommandé de doser les chaînes légères libres du sérum.

Dosage pondéral des Ig : ne doit plus être réalisé.

Immunofixation : typage de l’Ig monoclonale pour ses chaînes lourde et légère
– IgG 65 %
– IgA 15 %
– IgD 1 %, IgE exceptionnelle 1B
– Type urinaire pur (à chaînes légères) 15 %
– Variants rares 5 %
– Chaînes légères de type κ (2/3) ou λ (1/3) indépendamment de l’isotype

EPU : protéinurie de Bence-Jones (90%), constituée de chaînes légères κ ou λ

> Myélogramme (± BOM si non-contributif) – indispensable au diagnostic

Présence d’un infiltrat plasmocytaire (> 10 % d’éléments nucléés)

Anomalies morphologiques des plasmocytes : peuvent être observées, mais pas indispensables au diagnostic

Analyse cytogénétique des plasmocytes (FISH) : impact pronostique majeur !

  • Imagerie

Bilan osseux systématique comprenant des clichés du crâne, rachis, complet, bassin, thorax et grils costaux, humérus et fémurs. A tout moment, une douleur osseuse brutale justifiera la réalisation d’une nouvelle radio sur le site douloureux (lacunes osseuses ‘à l’emporte-pièce’ 0).

Techniques d’imagerie
– La radiologie conventionnelle n’est plus la référence !
– IRM : systématique, permet le diagnostic des complications ostéoneurologiques (compression médullaire ou radiculaire…) 1A, diagnostic des plasmocytomes solitaires et de certaines fractures vertébrales 1B
– TDM corps entier sans injection : préférable aux radio standard (indiquée si CI à l’IRM, guidage de biopsie si extension aux parties molles 1B)
– PET-scan : place d’importance croissance dans le diagnostic 1A, localisation extra-médullaire 1B
– Pas d’indication à la scintigraphie osseuse

Aspect radiologique
– Ostéoporose, lésions ostéolytiques (géodes ou lacunes, prédominant dans les régions de forte hématopoïèse) et fractures, souvent associées
– Selon la localisation : tassement « en galette » du rachis, géodes à l’emporte-pièce (sans liseré de condensation périph.) ± fractures sur les os longs, courts et plats
– Pas de lésion en radio standard (10-20%)

Note : la reminéralisation des lésions osseuses spécifiques sous traitement est rare, y compris chez les patients répondeurs.

C ) Diagnostic différentiel

Ostéoporose sévère, cancer secondaire des os (pas de clone dans le sang ou les urines)

MGUS et myélome multiple à faible masse tumorale : aucun moyen ne permet à ce jour de certifier le caractère bénin d’une dysglobulinémie monoclonale, seule l’évolution permettra de trancher.

Il existe tout de même des éléments d’orientation vers le MGUS
– Taux d’Ig plutôt faible (< 30 g/L)
– Protéinurie de Bence-Jones nulle ou minime
– Plasmocytose médullaire faible (< 10%) faite de plasmocytes non-dystrophiques
– Pas de douleur osseuse, de lésion ostéolytique, d’anémie, d’insuffisance rénale ni d’hypercalcémie

L’évolution 1B d’un MGUS peut se faire vers une hémopathie maligne (myélome multiple, rarement une maladie de Waldenström, un lymphome non-Hodgkinien ou une LLC) avec un risque annuel de 1 %, risque d’autant plus important que l’Ig n’est pas de type G, et que le rapport κ / λ est anormal.

Le suivi 1B hématologique est réalisé à vie (EPS biannuel puis annuel), il est adapté à la présence ou non des FdR de progression au diagnostic, et de l’évolution (stabilité ou augmentation).

Maladie de Waldenström 1B
– Définie par une prolifération lymphoplasmocytaire clonale médullaire + sécrétion d’une dysglobuline monoclonale de type M ± lymphocytose sanguine clonale
– Signes généraux possibles : hypertrophie ganglionnaire, splénique ou hépatique, amaigrissements, sueurs, anémie de mécanismes divers
– ± Syndrome d’hyperviscosité (céphalées, vertiges), signes auto-immuns (cryoglobulinémie, neuropathie avec anti-MAG, hémolyse)

Autres causes plus rares d’Ig monoclonale 1B
LLC
Lymphome non-Hodgkinien de type B
Amylose

3) Evolution 1A

A ) Histoire naturelle

L’évolution sous traitement est une alternance de
– Phase de plateau durant 12 à 18 mois pour la première, correspondant à une diminution de l’activité proliférante de la tumeur et durant laquelle la chimiothérapie est arrêtée (préjudiciable car elle n’améliore pas le pronostic et favorise les SMD).
– Systématiquement suivie d’une rechute, avec reprise de la chimiothérapie

1 à 4 phases de plateau séparent le diagnostic du décès, avec des réponses au traitement de plus en plus rares et courtes, et des complications plus graves et fréquentes.

Schéma évolutif classique du myélome multiple

B ) Complications

Complications osseuses 1B
– Fractures pathologique : très évocatrices au rachis si > T5
– Compressions radiculaires ou médullaires
– Hypercalcémie (10 %) : le plus souvent symptomatique, facteur de mauvais pronostic

Insuffisance rénale (50 % dans l’évolution) 1B : 4 groupes de mécanisme différent

Néphropathie tubulo-interstitielle = rein myélomateux (80 % des IRA au cours du MM)
– Précipitation intra-tubulaire de chaînes légères et de protéine de Tamm-Horsfall conduisant à une rupture de la membrane corticale
– Plus fréquent dans les MM à chaînes légères (sans prédominance d’un isotype particulier), et les MM à IgD 1C
– Précipitation favorisée par la déshydratation (hypercalcémie, traitements, infections), les néphrotoxiques surajoutés (AINS, IEC) et les PdC iodés
– PBR 1C : indiquée en l’absence de facteur déclenchant ou dans les situations pathologiques complexes, montre des cylindres obstruant les tubules distaux et collecteurs (polychromatophiles, aspect fracturé et réaction giganto-cellulaire de contact), altérations de l’épithélium tubaire, fibrose interstitielle ± importante

Syndrome de Fanconi (rare)
– Tubulopathie proximale (ART type 2 1C) par toxicité particulière des chaînes κ sur les cellules tubulaires
– Glycosurie avec glycémie normale, aminoacidurie généralisée, hypophosphatémie (± compliquée d’ostéomalacie 1C), acidose chronique 1B, hypouricémie, insuffisance rénale dans 1 cas / 2 1C

Néphropathie par dépôts d’Ig
Amylose AL (5-10%) : surtout myélome à chaînes légères λ, localisations tissulaires, rénales, cardiaques, neurologiques, synoviales
– Syndrome de Randall = maladie des chaînes légères : les chaînes légères en excès ne prennent pas de structure fibrillaire, tableau de néphropathie glomérulaire avec protéinurie voire syndrome néphrotique
– PBR 1C : indiquée si albuminurie > 1 g/24h

IRA fonctionnelle par hypercalcémie 1C

Infections récidivantes
– 1ère cause de décès en cas de MM 1A
– En particulier infections ORL et pulmonaires 1B

Insuffisance médullaire 1B
– Anémie de divers mécanismes : hémodilution liée à la gammapathie, insuffisance médullaire quantitative, insuffisance rénale, auto-immunité
– Autres cytopénies et pancytopénie possibles, cf. partie 2B

Amylose (5-15 %) : manifestations neuro, rénales, cardiaques, synoviales (canal carpien)

SMD et leucémies secondaires (2-3%), favorisés par l’usage prolongé d’agents alkylants

Syndrome d’hyperviscosité (rare)

Phénomènes auto-immuns 1B
– Cryoglobulinémie : précipitation au froid
Anémie hémolytique, autres

C ) Pronostic

> Facteurs pronostiques : un âge élevé est le seul facteur lié à l’hôte, les autres facteurs pronostics sont liés à la tumeur

Groupe Facteurs pronostiques
Masse tumorale Anémie / thrombopénie
Lésions lytiques étendues
Créatinine sérique élevée
Malignité intrinsèque Anomalies chromosomiques t(4;14), del(17p) 1A, 1B, t(14;16), del13 1B
β2-microglobuline élevée
Albumine sérique basse
LDH élevée
Cytologie plasmoblastique
Traitement Chimiorésistance

> Scores pronostiques

Index pronostique international (2005) : décrit 3 stades de gravité selon la β2m, le LDH, l’albuminémie et le profil moléculaire. Ce test n’est valable qu’au diagnostic, il n’est pas validé lors du suivi et lors des rechutes.

Stade Critère Survie médiane 0
I Tous les marqueurs sont normaux
β2m et LDH normaux
Absence d’anomalie t(4;14), del(17p)
62 mois
II Ni I ni III 44 mois
III β2m ≥ 5,5 mg/L et
LDH élevés
ou présence d’une anomalie t(4;14), del(17p
29 mois

Note 1B : le syndrome POEMS est de meilleur pronostic, avec une moyenne de survie de 165 mois, d’autres formes sont plus graves comme la leucémie avec plasmocytes circulants, rapidement létale.

Classification de Durie et Salmon : totalement abandonnée ! 1A

Survie : de l’ordre de 8-10 ans pour un diagnostic avant 65 ans, ou de 5-6 ans chez les patients plus âgés.

4) PEC 1A

A ) Bilan

Bilan des complications
– NFS, créatininémie, ionogramme avec calcémie
– Bilan d’hémostase (manifestations hémorragiques par thrombopathie fonctionnelle, exceptionnellement troubles de la coagulation)

Appréciation pronostique : dosages sanguins β2-microglobuline, albumine, LDH (« la CRP n’a pas ou plus d’intérêt dans le MM »)

B ) Traitement

  • Traitement anti-tumoral

> Myélome multiple symptomatique

Molécules disponibles
– Alkylants : melphalan, cyclophosphamide
– Corticoïdes : dexaméthasone, prednisone
– Immunomodulateurs : thalidomide, lénalidomide, pormalidomide
– Inhibiteurs du protéasome : bortezomib, carfilzomib, ixazomib
– Ac monoclonaux anti-CD38 : daratumumab, isatuximab
– Biphosphonates : pamidronate, acide zolédronique (peuvent être associés au long cours à la chimiothérapie pour réduire l’atteinte osseuse)

Indications
– Jusqu’à 65 ans, traitement intensif par Melphalan forte posologie et auto-greffe de CSH du sang périphérique
– Après 65 ans, le traitement est adapté, ces patients souvent non-éligibles à l’auto-greffe reçoivent généralement une chimiothérapie par MPT (melphalan-prednisone-thalidomide) ou MPB (melphalan-prednisone-bortezomib).
– Administration généralement tous les 28 jours 1B

> Myélome multiple asymptomatique

Une traitement n’est pas indiqué dans cette situation, mais ces patients font l’objet d’une surveillance clinico-biologique attentive, la chimiothérapie devient indiquée en cas d’évolution vers un MM biologiquement actif.

> Plasmocytome solitaire (osseux ou extra-osseux)

La radiothérapie est le traitement de choix, venant parfois compléter une exérèse chirurgicale ± complète.

  • Traitement symptomatique

Anémie : PEC par EPO recombinante ou transfusions

Infections : ATBthérapie précoce, éviter si possible les néphrotoxiques (± prophylaxie par perfusion d’Ig polyvalente 1B)

Douleurs osseuses : antalgiques de niveau adapté ± radiothérapie locale d’un foyer tumoral douloureux, chirurgie orthopédique préventive d’une lésion lytique à haut risque sur un os long

Epidurites et compressions médullaires (urgences!)
– Bilan : IRM et avis neurochirurgical
– Puis décision d’une PEC chirurgicale (laminectomie) ou par radiothérapie + corticothérapie

Insuffisance rénale
– Prévention : hydratation, CI aux AINS, limiter les médicaments néphrotoxiques et injections de produit de contraste iodés 1A
– Mesures supplémentaires 1B : alcalinisation des urines pour le rien myélomateux, traitement symptomatique d’un sd de Fanconi (correction du pH, phosphate, supplémentation vitD3)
– Recours à la dialyse rare

Hypercalcémie (urgence!) : hydratation, biphosphonates

Syndrome d’hyperviscosité : échanges plasmatiques (plasmaphérèse), mise en route rapide du traitement hématologique spéficique

  • Suivi

La réponse au traitement est évaluée sur la disparition des signes cliniques, et la réduction du taux de la protéine monoclonale sérique et/ou urinaire. La réponse complète se définit par une normalisation de la plasmocytose médullaire et la disparition du composant monoclonal en immunofixation.

EPS et EPU sont des éléments très importants du suivi thérapeutique, mais il est inutile de multiplier les immunofixations (en dehors du diagnostic initial et en vue d’une fin de traitement).

Le terme de guérison peut être avancé avec prudence chez de rares patients ayant reçu une allo-greffe de CSH. Les traitements intensifs récents utilisés chez des patients n’ayant pas de facteur pronostique défavorable pourraient permettre des survies très prolongées.