Syndrome de Marfan

Médecine Interne
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi x


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1) Généralité 2

Déf :  Maladie systémique génétique autosomique dominante, se caractérisant par une fragilité du tissu de soutien (tissu conjonctif) qui affecte différents appareils (combinaison variable d’atteintes cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmologiques et pulmonaires).  Il existe des formes syndromiques (avec des signes extra-aortiques) ou des formes non syndromiques (dilatation de l’aorte sans autre signes).

Physiopathologie : mutation du gène codant pour la fibrilline de type 1, plus rarement d’un gène codant pour une autre protéine : protéine de la matrice extracellulaire (MFAP5 (4), FOXE3 (16)), une molécule de la voie de signalisation du TGF bêta (TGFB2 (5), TGFB3, TGFBR1, TGFBR2 (14), SMAD3 (2)), de gènes codant pour l’appareil contractile de la cellule musculaire lisse (MYH11, ACTA2 (22), MYLK, PRKG1 (11)) ou enfin des mutations qui perturbent le transit des cellules embryonnaires musculaires lisses de la paroi aortique.

Epidémiologie : environ 1/5 000 individus soit 12 000 patients en France.

2) Diagnostic 2

« C‘est un faisceau d’arguments cliniques, paracliniques et parfois évolutifs qui permet d’aboutir au diagnostic » 2

Clinique Paraclinique
un morphotype évocateur (grande taille avec morphotype longiligne, pectus carinatum ou excavatum, arachnodactylie)
une ectopie du cristallin
une dilatation aortique
des pneumothorax récidivants
 Etude génétique

A ) Clinique

  • Anamnèse

Terrain :
– Antécédents familiaux de Syndrome de Marfan ou de dissection aortique voire de mort subite.
– Notion de chirurgie d’anévrysme avant 45 ans
– Patient jeune

Signes fonctionnels :
– Douleurs thoraciques (dissection aortique ou pneumothorax)
– Troubles visuels (perception d’un voile dans le champ visuel, baisse de l’acuité visuelle etc.)
– Douleurs ou gênes oculaires

  • Examen physique

Signes cliniques
– Signes de dissection aortique (urgence)
– Ectopie du cristallin
– Signes ophtalmiques (luxation ou subluxation cristallinienne, cataracte, myopie forte et/ou astigmatisme, iridodonésis, stries angioïde rétiniennes)
– Signes squelettiques (scoliose, pectus excavatum ou carinatum, grande taille avec morphotype longiligne et arachnodactylie etc.)
– Signes rares (arthrose précoce, moya moya, livedo, iris floculi etc.)

B ) Paraclinique

Etude génétique : Confirme la mutation génétique.

Imagerie :
– Echographie cardiaque : A la recherche d’une dilatation aortique, d’une bicuspidie aortique et d’un prolapsus valvulaire mitral
– Scanner ou IRM de l’aorte : A la recherche d’un anévrysme de l’aorte (absent des critères diagnostic 0).
– Echographie oculaire : Mesure de la longueur axiale du cristallin (augmentée).
– Radiographies du rachis en entier ( incidences de face et de profil avec visualisation des têtes fémorale) : A la recherche d’une scoliose , d’une anomalie du profil rachidien et d’une protrusion acétabulaire.

 ⇒ Le diagnostic repose sur les critères de Loeys et al (2010)

Critères diagnostiques pour le syndrome de Marfan (Révision 2010, Loeys et al)

Il existe 7 possibilités pour poser le diagnostic

  • En absence d’histoire familiale de Syndrome de Marfan :

>Dissection/Dilatation de l’aorte ascendante (Z-score ≥2) associée à 1 des critères suivant :
– Ectopie du cristallin ∗
– Mutation FBN1
– Score systémique ≥ 7 ∗

>Ectopie du cristallin ET présence d’une mutation FBN1 précédemment associée à une dilatation aortique.

  • Histoire familiale de syndrome de Marfan (apparentés au 1er degré)

Présence d’1 des critères suivant :
– Dissection/Dilatation de l’aorte ascendante (Z-score ≥ 2.0 chez les sujets ≥ 20 ans ou ≥ 3.0 chez les sujets < 20 ans ) ∗
– Ectopie du cristallin
– Score systémique ≥ 7 ∗

∗ : En l’absence de critères évoquant un syndrome de Shprintzen-Goldberg, un syndrome de Loeys-Dietz ou un syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire, sinon tester en première intention TGFBR1, TGFBR2, SMAD3 et COL3A1.

∗ Score systémique : 

Signes cliniques Score
Signe du poignet ET du pouce 3
Signes du poignet ou du pouce 1
Pectus carinatum 2
Pectus excavatum ou asymétrie thoracique 1
Déformation de l’arrière-pied 2
Pieds plats 1
Pneumothorax 2
Ectasie durale 2
Protrusion acétabulaire 2
Segment supérieur/inférieur < 0.86 ET envergure/taille > 1.05 1
Scoliose ou cyphose thoraco-lombaire 1
Extension des coudes < 170° 1
Au moins 3 des 5 signes cranio-faciaux (visage long et étroit avec enophtalmie, fentes palpébrales orientées vers le bas, hypoplasie malaire, microretrognathie, palais ogival et dents chevauchantes) 1
Vergetures 1
Myopie 1
Prolapsus de la valve mitrale 1

C ) Diagnostic différentiel

– Une dilatation aortique familiale ou non
– Une dilatation aortique en rapport avec une bicuspidie aortique (peut s’associer à un syndrome de Marfan)
– Un anévrysme dégénératif
– Les autres causes de scoliose ou d’ectopie du cristallin
– Les syndromes apparentés :  Syndrome de Beals, Syndrome de Shprintzen-Goldberg, Syndrome de Lujan-Fryns, Syndrome de Loeys-Dietz, homocystinurie.

3) Evolution 2

A) Histoire naturelle

– Le pronostic vital est dominé par l’atteinte aortique (risque de dissection et de rupture)
– Le pronostic fonctionnel  dépend des atteintes ophtalmologiques et musculosquelettiques (orthopédiques/ rhumatologiques)

B) Complications

Mort subite

4) PEC 2

A) Traitement

La prise en charge, multidisciplinaire et continue, est organisée par le médecin coordinateur du centre spécialisé, en lien avec le médecin traitant.

  • Prise en charge cardiovasculaire :

Objectif principal : limiter la dilatation aortique et le risque de dissection : prescription d’un bêtabloquant ou d’inhibiteurs calciques bradycardisants.
⇒ Chirurgie cardiothoracique  en fonction du degré de dilatation de l’aorte.

  • Prise en charge musculosquelettique : 

– Supplémentation systématique en vitamine D
– Surveillance de la croissance pour dépister une scoliose évolutive grave ou des troubles des appuis plantaires (indications d’un appareillage)
– Les règles hygiéno-diététiques et l’activité physique limitent le risque de déminéralisation osseuse.
–  Les douleurs symptomatiques de troubles posturaux sont prises en charge par la prescription d’antalgiques et surtout par une rééducation (kinésithérapie et psychomotricité, ergothérapie)

  • Prise en charge médico-sociale :

– Mise en place d’un PAI, d’un aménagement de poste de travail
– Reclassement professionnel en cas de poste nécessitant le port de charges lourdes par exemple

  • Prise en charge psychologique :

– suivi psychologique (patient et sa famille) de l’annonce de la maladie à la fin de vie
– relation médecin-patient +++

B) Suivi

Bilans de suivi
Examens biologiques : 
INR en cas de traitement par AVK
Evaluation des apports vitamino-calciques et bilan biologique phosphocalcique en cas de fragilité osseuse

Imagerie :
Échographie cardiaque et aortique (annuelle au moins)

Électrocardiogramme (ECG) et éventuellement holter/ECG
Angioscanner injecté synchronisé à l’ECG de l’aorte et/ou de l’ensemble des vaisseaux ou Angio-IRM
Echographie-doppler des vaisseaux périphériques (annuelle en cas de découverte d’anévrysme artériel)
Examen ophtalmologique systématique (annuel si le premier examen révèle une luxation, sinon tous les 3 ans)
Radiographie pulmonaire voire un scanner thoracique (suspicion pneumothorax, recherche emphysème et des bulles apicales si signes d’appels cliniques)
Radiographie du rachis en entier (avec visualisation des têtes fémorales), de face et de profil :  à renouveler régulièrement chez l’enfant pendant la croissance en cas d’anomalie visible même minime
Ostéodensitométrie en cas de fragilité osseuse clinique
Épreuves fonctionnelles respiratoires (en cas de dyspnée ou de scoliose sévère)
Polysomnographie (en cas de suspicion de syndrome d’apnées du sommeil, hypersomnie diurne).

 

 

Télangiectasie hémorragique héréditaire (Maladie de Rendu-Osler-Weber)

Vascu
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi x


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1) Généralité 2

Déf : La Télangiectasie hémorragique héréditaire (THH) encore appelée Maladie de Rendu-Osler-Weber est une maladie génétique autosomique dominante, correspondant à une dérégulation de l’angiogenèse conduisant à des dilatations artério-veineuses : les télangiectasies cutanéomuqueuses hémorragiques et les shunts viscéraux.

Physiopathologie : Mutation d’un des deux gènes ACVRL et ENG, impliqués dans la voie de signalisation du transforming growth factor (TGF)-bêta. L’homéostasie angiogénique vasculaire des vaisseaux capillaires est perturbée, entraînant une néo-vascularisation excessive. Dans quelques rares cas, le gène SMAD4 est muté et entraîne dans ce cas une THH associée à une polypose juvénile.

Epidémiologie : La prévalence varie entre 1/5 000 à 1/8 000.

2) Diagnostic 2

Clinique Paraclinique
Critères de Curaçao :
– épistaxis chroniques et anémiantes
– télangiectasies cutanéomuqueuses
– hérédité
test génétique

A ) Clinique

  • Anamnèse 

– Antécédents familiaux
– Apparition dès l’enfance

  • Examen physique

Le diagnostic repose sur les critères de Curaçao, basé sur 3 signes cardinaux :
– épistaxis récidivantes
– télangiectasies cutanéomuqueuses
– caractère héréditaire des signes
Une complication viscérale pulmonaire, hépatique ou neurologique peut remplacer un signe cardinal.

B ) Paraclinique

Test génétique : objective la mutation d’un gène.

C ) Diagnostic différentiel

Syndrome CREST
Hypertension pulmonaire artérielle
– Télangiectasies héréditaires bénignes.

3) Evolution 2

A) Histoire naturelle

En général, espérance de vie normale, en dehors de complications viscérales graves.
Quelques cas de mortalité pendant la grossesse ont été rapportés chez des patientes non dépistées pour les fistules artério-veineuses pulmonaires

B) Complications

La complication la plus fréquente est l’anémie par carence martiale (par perte sanguine due aux épistaxis). Les Malformations Artério-Veineuses (MAV) viscérales peuvent rester asymptomatique ou entrainer des complications.

Complications des MAV pulmonaires :
– abcès cérébraux
– accidents ischémiques transitoires
– hypoxie chronique
– rupture hémorragique

Complications des MAV du système nerveux central :
– signes de compression lente
– hémorragies intra-parenchymateux

Complications des MAV hépatiques : 
– hyper débit cardiaque
– hypertension portale
– hypertension pulmonaire
– angiocholite pseudo obstructive

Complications des MAV digestives :
– Hémorragies digestives (aggravent l’anémie chronique)

4) PEC

A ) Bilan 0

BILAN DE GRAVITE
Examens biologiques : 
– NFS- Plaquettes
– Groupage sanguin facteur rhésus
Imagerie :
– Radiographie pulmonaire
– TDM cérébrale
– Echodoppler cardiaque
– Echographie abdominale
– Endoscopie

B ) Traitement 2

  • Traitement symptomatique

– PEC de l’anémie,
– Prévention et PEC des épistaxis

  • Traitement des MAV

– Occlusion par radiologie interventionnelle (si possible)
– Transplantation hépatique selon le cas
–  Médicaments antiangiogéniques (Thalidomide, anticorps anti-VEGF) en cours d’étude.

C ) Suivi 0

– Dépistage précoce des complications des MAV
– Surveillance de la tolérance de l’anémie chronique et de son évolution

Alcalose respiratoire

FICHE NON RELUE par une 2nde personne
(mais vous pouvez le faire et nous le dire !)

Méd. Interne – Pneumo
Fiche réalisée selon le plan OD
Item ECNi 265-266


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!! URGENCES !!

Clinico-bio
Symptomatique
Trouble sévère du pH (>7,60)

> Déf : Tendance à la basification du pH secondaire à une hyperventilation (trouble respiratoire).

1) Etiologies 0 

Etio Clinique Paraclinique
Insuffisance respi. aigüe de type 1
(poumon sain)
hyperventilation hypoxie aigüe
Crise d’anxiété / spasmophilie terrain anxieux  
Encéphalopathie hépatique signe d’HTP et d’IHC
déficit neurologique
cytolyse majeure
TP < 25%
iatrogène ventilation assistée trop importante  

2) Orientation diagnostique 0 

[Pour le diagnostic, cf fiche « trouble acido-basique« ]

Clinique : souvent très parlante (cf tableau étio)

Gaz du sang
: hypoxie ou non

 

3) PEC symptomatique 0  

Rechercher des signes de gravité : on peut sans-doute reprendre les signes de gravité de l’acidose métabolique [?]

Signes de gravité d’une acidose respiratoire
– symptomatique
– pH > 7,60

PEC étio exclusivement !

haut de page

Scores diagnostiques dans le LES : critères ACR et SLICC

!! FICHE NON RELUE !!

Médecine interneImmunoDermato
Fiche réalisée sans plan prédéfini
Item ECNi 190


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Des scores diagnostiques, réalisé grâce à des critères cliniques et biologiques, ont été développés par des comités d’experts. Le diagnostic de LES est retenu s’il existe :
– ≥ 4 critères SLICC dont au moins 1 clinique et 1 immunologique
– Ou une histologie de glomérulonéphrite lupique avec des AAN ou Ac anti-ADN

Les critères de l’ACR (1997) sont les critères de classification de référence. La présence d’au moins 4 des 11 critères ACR permet d’affirmer le diagnostic de LES avec une sensibilité et une spécificité de 96%, mais ils « ne doivent pas être utilisés dans un but diagnostique à l’échelon individuel » 2. En particulier, ils ne sont pas pertinents pour identifier un LES chez un patient atteint de SAPL.

CritèreS ACR Définition 1A
%age (suivi) 2
Arthrites Mono- ou poly-arthrite avec signes inflammatoires, sans érosion articulaire 84%
Erythème malaire Erythème fixe, plat ou surélevé sur les éminences malaires, tendant à épargner les plis naso-labiaux 58%
Photosensibilité Eruption cutanée inhabituelle secondaire à l’exposition 45%
Sérites Pleurésie ou péricardite documentée 36%
Atteinte rénale Protéinurie persistante > 0.5 g/24h
Présence de cylindres cellulaires
40%
Atteinte neurologique Epilepsie ou psychose 27%
Ulcérations buccales ou nasopharyngées Peu douloureuses 24%
Rash discoïde Association de 3 lésions :
– Erythème aux bords nets et télangiectasies fines
– Squames épaisses « en clou » dans les orifices folliculaires
– Atrophies cicatricielles
10%
Anomalies de la NFS Anémie hémolytique
Leucopénie < 4 G/L (sur 2 prélèvements)
Lymphopénie < 1.5 G/L (sur 2 prélèvements)
Thrombocytopénie < 100 G/L
8%

40% 1B
50% 1B
Anomalies immunologiques Ac anti-ADN natif
Ac anti-Sm
Ac anti-phospholipides
Ac anti-nucléaire à un titre > 160
90% 1B
10%
30% 1B
>80% 1B

Les critères SLICC (2012), validés par la présence de ≥ 4 critères dont au moins 1 clinique et 1 immunologique, ont une sensibilité de 94% et une spécificité de 92%.

Critères SLICC Définition
Critères « cliniques »
Lupus cutané aigu / subaigu Aigu : érythème malaire, lupus bulleux, nécrolyse toxique épidermique, érythème maculo-papuleux ou photosensible (sans dermatomyosite)
Subaigu : lésions psoriasiformes ou polycycliques résolutives sans cicatrice ou avec dépigmentation / télangiectasies
Lupus cutané chronique ≥ 1 parmi :
– Lupus discoïde classique
– Lupus hypertrophique ou verruqueux
– Panniculite lupique ou lupus cutané profundus
– Lupus chronique muqueux
– Lupus timidus
– Lupus engelure
– Forme frontière lupis discoïde / lichen plan
Ulcérations Buccales, ou nasales
Alopécie non-cicatricielle Eclaircissement diffus de la chevelure ou fragilité capillaire avec cheveux cassés (éliminer les différentiels: pelade, mdct, carence martiale…)
Atteinte rhumato Synovite touchant ≥ 2 art.
Ou arthralgies avec dérouillage matinal >30 min touchant ≥ 2 art.
Sérites Pleurésie
– Typique > 24h
– Ou épanchement ou frottement pleural
Péricardite
– Douleur typique > 24h
– Ou épanchement ou frottement péricardique
– Ou signes ECG
Atteinte rénale ProtU > 500 mg/24h
Ou cylindres hématiques
Atteinte neurologique ≥ 1 parmi :
– Convulsions
– Psychose
– Myélite
– Mononévrite multiple
– Neuropathie périph. / atteinte des PC
– Sd confusionnel
Anémie hémolytique
Leucopénie (1 épisode suffit) Leuco < 4 G/L
Ou lympho < 1 G/L
Thrombopénie (1 épisode suffit) Plaquettes < 100 G/L
Critères immunologiques
AAN (norme du laboratoire)
Anti-ADN natif (norme du laboratoire)
Anti-Sm
Anti-phospholipide ≥ 1 parmi :
– Anticoagulant circulant
– Faux + au VDRL
– IgA/G/M anticardiolipine à titre moyen ou fort
– IgA/G/M anti-β2-GP1
Hypocomplémentémie Portant sur le C3, C4 ou CH50
Test de Coombs direct positif (en l’absence d’anémie hémolytique)

Notes 1A :
– Ces critères permettent d’homogénéiser les études et les traitements, mais manquent de sensibilité en particulier en début de maladie.
– Il faut éliminer les diagnostics différentiels de ces critères (ulcération buccale et aphte par ex.) et les autres étiologies pouvant les provoquer, en particulier médicamenteuses
– Critères cumulatifs = pas nécessairement simultanés

Acidose respiratoire

Méd. Interne – Pneumo
Fiche réalisée selon le plan OD
Item ECNi 265-266


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!! URGENCES !!

Clinico-bio
signes de détresse respiratoire aigüe

> Déf : Tendance à l’acidification du pH secondaire à une hypoventilation (trouble respiratoire).

Voir aussi la mise au point : Signes clinico-bio respiratoires : définition, étio et physiopath

1) Etiologies

  • Aigüe 0

On retrouve les pathologies de l’insuffisance respiratoire aigüe :
– IRA de type 2 ++ (= décompensation d’une insuffisance respiratoire chronique)
– IRA de type 1 avec épuisement (entraine initialement une alcalose respiratoire par hyperventilation)

  • Chronique 1

On retrouve les causes de l’insuffisance respiratoire chronique, à l’exception de l’hypertension pulmonaire.

Trouble de l’échangeur pulmonaire (hypoventilation pulmonaire chronique) : BPCO, asthme à dyspnée continue, dilatation des bronches, mucoviscidose, emphysème, Pneumopathie interstitielle diffuse…

Anomalie de la pompe ventilatoire
– atteinte mécanique de la cage thoracique
– trouble neuromusculaire
– atteinte de la commande centrale

2) Orientation diagnostique 0

[Pour le diagnostic, cf fiche « trouble acido-basique« ]

Le premier critère est l’aspect aigü ou chronique. La différence peut se faire avec
– la clinique : interrogatoire, terrain
– les gaz du sang : en chronique, l’acidose est compensée (pH quasi normal par augmentation de [HCO3-]) ; en aigüe, l’acidose n’est pas compensée et les bicarbonates peuvent être bas en cas d’alcalose respiratoire initiale

En cas de pathologie aigüe : cf insuffisance respiratoire aigüe

En cas de pathologie chronique : cf insuffisance respiratoire chronique (importance de l’examen neurologique et de l’imagerie1)

 

3) PEC symptomatique 0

Rechercher des signes de gravité 

Signes de gravité d’une acidose respiratoire
détresse respiratoire aigüe (épuisement)

PEC étio

> Traitement symptomatique : Ventilation non invasive ++

Amylose AL

!! FICHE NON RELUE !!

Médecine interneImmuno Néphro
Fiche réalisée selon un plan MGS modifié
Item ECNi 217


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1) Généralité 1A

Déf 0 : agrégation de chaînes légères d’Ig sous formes de dépôts amyloïdes dans les tissus

Epidémio : incidence = 500 / an en France, âge moyen de découverte = 60 ans avec légère prédominance masculine

Etio : causes de lymphoprolifération B
– MGUS le plus souvent, n’évoluant habituellement pas en myélome
– Myélome avec atteinte rénale : 20 % d’amylose AL associée 1C
– Waldenström, lymphome non-hodgkinien B (surtout IgM dans ce cas) 1C

Physiopath : la pathologie semble surtout liée à la capacité amyloïdogène de la chaîne légère d’Ig en cause. L’expression du gène VLλ6 est constamment associée à une amylose, d’autres associations notables sont connues (atteinte rénale pour un allèle de Vλ6, atteinte hépatique pour les chaînes κ…)

Les chaînes λ sont 2 à 4x plus fréquentes que les chaînes κ, à l’inverse des gammapathies sans amylose.

2) Diagnostic 1A

 

Clinique Paraclinique
Formes généralisées : atteinte cardiaque, neuro. périphérique, rénale, hépatique…
Formes localisées : palpébrale, trachéo-bronchique, tumeurs amyloïdes vertébrales
Histologie (indisp.) : colorations spécifiques (rouge congo) et identification de la protéine
Composant monoclonal dans le sang / les urines

A ) Formes cliniques

Note 1B : les seuls organes épargnés sont corps vitré et SNC (!)

FORMES GENERALISEES

> Atteinte cardiaque (50% des décès)
Clinique
– Cardiomyopathie restrictive puis insuffisance cardiaque avec adiastolie
– Troubles du rythme et de conduction
– ECG : microvoltage, ondes Q de pseudo-nécrose

Paraclinique
ETT :
– Coeur d’aspect brillant, granité
– Hypertrophie concentrique des parois et du septum inter-ventriculaire (évocateur ++)
– Réduction de la taille de la chambre VG 1B

IRM 1B : raccourcissement du T1 (séquestration de gadolinium dans les dépôts)

> Atteinte rénale 1C (70% des patients, atteinte glom. préférentielle) :
– Protéinurie constituée essentiellement d’albumine, syndrome néphrotique
– Insuffisance rénale chronique (sans HTA, avec augmentation de la taille des reins)
– Pas d’hématurie 1C (hématurie microscopique exceptionnelle 1A)

> Atteinte digestive 1B :
– HMG (>30%), ± cholestase anictérique (élévation PAL > GGT)
– Macroglossie (15%) avec emprunte des dents ± gêne alimentaire et respiratoire (!)
Entéropathie : 80 % des patients ont des dépôts, très peu deviennent symptomatiques (troubles moteurs digestifs plus souvent liés à la neuropathie, malabsorption, perforation, hémorragie 1B, sd occlusif 1A)

> Neuropathie périphérique (20%)
Clinique
– Polyneuropathie sensorielle douloureuse de topo. ascendante, puis déficit moteur
– Neuropathie autonome : hypoTA orthostatique, anhydrose, dysfonctionnement vésical, impuissance, troubles digestifs

Paraclinique
EMG 1B : neuropathie axonale pure, diagnostic d’un canal carpien

> Atteinte cutanée
– Purpura, ecchymoses typiquement péri-oculaires (signe de l’endoscopiste 1B)
– Papules, nodules et plaques aux membres supérieurs et au tronc
– Formes bulleuses rares

> Atteinte articulaire et tendineuse
– Polyarthropathie bilatérale et symétrique des poignets, doigts, épaules et genoux
– Sd du canal carpien
– Déformations digitales, épaules pseudo-athlétiques (déformation en épaulettes)

> Autres atteintes :
– Hyposplénisme, SMG avec corps de Jolly circulants 1B
Syndrome hémorragique par déficit en facteur X (parfois IX) et fibrinolyse accrue

FORMES LOCALISEES : paupières +++, forme trachéo-bronchique, tumeurs amyloïdes vertébrales

B ) Démarche diagnostique 1B

Comme pour toute amylose, le diagnostic passe par 2 grandes étapes, réalisées sur des biopsies de sous-muqueuse rectale, de graisse sous-cutanée, de glandes salivaires accessoires ou d’organe symptomatique :
1) Affirmer l’amylose : colorations standard et rouge congo
2) Identifier la nature AL de l’amylose : immunohistochimie (Ac anti- κ et λ), spectrométrie (en développement)

Dans le cadre des amyloses AL, une 3ème étape est indispensable, et consiste à identifier une gammapathie monoclonale (pic monoclonal systématique) dans le sang ou les urines
Sanguine :
– EPP de dépistage
– Techniques immuno-chimiques : typage des chaînes (ex : IgG κ / IgM λ)
– Dosage sérique des chaînes légères libres d’Ig (diagnostic et suivi des AL)

Urinaire : protéinurie de Bence-Jones (Se 70% 1A)
Note : la protéinurie de BJ peut être positive isolément, c’est typiquement le cas dans le myélome multiple à chaînes légères : absence de pic monoclonal à l’EPP et hypogamma profonde

C ) Diagnostic différentiel 1B

Les différentiels peuvent être très nombreux selon les organes atteints.

Dans le cadre de dépôts tissulaires amyloïdes, le principal différentiel est l’amylose AA, suspectée sur les données clinique et recherchée de manière similaire à l’identification d’une amylose AL (voir fiche Amylose : généralités).

Si ces recherches sont négatives, on envisagera une amylose ATTR (génétique ou forme cardiaque sénile à TTR normale).

3) Evolution 1A

L’atteinte cardiaque est déterminante pour le pronostic, en particulier un épaississement du septum inverventriculaire (sévère si > 15mm).
Il existe une bonne corrélation avec le NT-proBNP 1B : une réduction -30 % ou une valeur < 300 ng/L sont les témoins d’une bonne réponse au traitement

Médianes de survie :
– < 6 mois en cas d’atteinte cardiaque (en l’absence de traitement)
– 15 mois chez les patients non-répondeurs au traitement (+++)
– > 5 ans chez les patients répondeurs

Notes 1C :
– Les formes localisées n’évoluent qu’exceptionnellement en amylose généralisée, et sont de bon pronostic.
– Il existe de rares formes avec ictère cholestatique, de pronostic très sévère

4) PEC 1A

A ) Bilan

Une fois le diagnostic d’amylose AL confirmé, l’objectif est de déterminer au mieux son extension et son étiologie.

Bilan étiologique devant une amylose AL 1C
En cas de prolifération plasmocytaire
– Myélogramme pour recherche de plasmocytes dysmorphiques ou en excès
– Radiographies osseuses (squelette axial)
En cas de prolifération lymphomateuse
– Biopsie ganglionnaire / BOM

Le dosage régulier des chaînes légères d’Ig par néphélométrie est indispensable pour mesurer l’efficacité du traitement !

B ) Traitement

  • Mesures communes aux amyloses

Elimination des dépôts
Traitement étiologique et des complications

  • Mesures spécifiques (hors programme)

Melphalan + prednisone 1ère intention
Taux de réponse : 25-30% de diminution du composant monoclonal, 20 % concernant l’atteinte viscérale. L’amélioration clinique n’apparaît pas avant 6 mois.

VAD (vincristine, adriamycine et dexaméthasone) : cardio- et neurotoxique mais réponse immunochimique rapide

Chimiothérapie et autogreffe de CSH : semble efficace sur les formes non-graves mais possible biais de sélection…

Bortezomib 1C : d’emblée dans les formes graves

Amyloses : classification et généralités

!! FICHE NON RELUE !!

Médecine interneImmuno
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 217


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1) Généralité 1A

Déf : groupe hétérogène de maladies liées au dépôt extra-cellulaire de protéines capables d’adopter une conformation fibrillaire anormale. 1A
L’amylose est classée maladie orpheline par l’INSERM, elle appartient au groupe des maladies de surcharge, et au sous-groupe des maladies du repliement protéique. 1B

Physiopathologie :
Quelle que soit l’étiologie, les dépôts d’amylose ont des caractéristiques communes :
– La protéine en cause s’organise en 4 à 6 proto-filaments enroulés en hélice (=fibrille)
– Fibrilles non-branchées en structure Béta antiparallèle, fixant la coloration au rouge congo
– Composants non-fibrillaires communs aux amyloses : composant amyloïde P (jusqu’à 15 % du dépôt, issu de sa forme circulante la protéine SAP, se fixe aux glycosaminoglycanes GAG)

Etiologies : La nomenclature consiste en un A(mylose) avec un suffixe en lien avec la protéine causale. Le G désigne les amyloses généralisées, et le L les formes localisées.

Protéine amyloïde Précurseur Cause / atteinte préférentielle
AL (70 % 1B) Chaine légère d’Ig (λ > κ) Prolifération lymphocytaire B (myélome, Waldenstöm, MGUS)
(G) Atteinte cardiaque, neuro périph., rénale sans HTA, hépatique
(L) Paupières +++, forme trachéo-bronchique, tumeurs amyloïdes vertébrales
AH (rare) Chaine lourde d’IgG (gamma) (G,L) Isolée
AA (10-20 % 1B) ApoSAA (G,L)
Formes 2ndaires : infection/inflammation chronique
Formes héréditaires : fièvres auto-inflammatoires (FMF, TRAPS, hyper-IgD…)
Atteinte rénale +++ avec HTA, splénique, surrénale 1A, hépatique, goitre thyroïdien 1B
ATTR Transthyrétine (TTR) mutée ou non (G)
Forme héréditaire : TTR mutée (80 mutations connues). Neuropathie périphérique, atteinte rénale, opacité vitréenne
Forme sénile à TTR normale (atteinte cardiaque ++)
Aβ2m rénale chronique Béta2-microglobuline (G) Insuffisance rénale terminale, en général après 5-6 ans de dialyse
Atteinte (péri-)articulaire +++
AApoA1 Apolipoprotéine A1 Forme héréditaire (G) ou localisée à l’intima aortique (L)
AApoA2 Apolipoprotéine A2 (G) Héréditaire
AGel Gelsoline (G) Héréditaire
ALys Lysosyme (G) Héréditaire
AFib Fibrinogène (G) Héréditaire
ACys Cystatine C (L) Hémorragie cérébrale héréditaire
Précurseur de la protéine Abéta = AβPP (L) Alzheimer, trisomie 21, angiopathie amyloîde cérébrale héréditaire ou sporadique
APrPsc Précurseur de la protéine prion (L) Encéphalopathies spongiformes
ACal Procalcitonine (L) Cancer médullaire de la thyroïde
AANF Facteur atrial natriurétique (L) Amylose auriculaire isolée
AIAPP Amyline (L) Ilots de langerhans du DT2, insulinome
AIns Insuline (L) Iatrogène
APro Prolactine (L) Prolactinome, hypophyse sénile
AKep Kératopithéline (L) Dystrophie cornéenne grillagée
ABri BRI-L (L) Démence héréditaire britannique
ALact Lactoferrine (L) Vésicule séminale
Amed Lactadhérine (L) Média aortique

2) Diagnostic 1A

Paraclinique
Histologie (indisp.) : colorations spécifiques (rouge congo) et identification de la protéine
+ Composant monoclonal dans le sang / les urines dans l’amylose AL

A ) Clinique

Les amyloses s’expriment habituellement par une atteinte multiviscérale. Le tableau clinique résumé ci-dessous est celui de l’amylose AL mais se transpose ± fidèlement dans toutes les amyloses généralisées.
(voir fiche dédiée pour le détail et les particularités de l’amylose AL)

Atteintes clinico-bio dans l’amylose AL

FORMES GENERALISEES
> Atteinte cardiaque
– Cardiomyopathie restrictive puis insuffisance cardiaque avec adiastolie
– Hypertrophie du septum inter-ventriculaire (évocateur ++)

> Atteinte rénale (atteinte glom. préférentielle)
– Protéinurie constituée d’albumine, syndrome néphrotique
– Insuffisance rénale chronique (sans HTA ni hématurie, augmentation de la taille des reins)

> Atteinte digestive 1B
– HMG, cholestase anictérique (élévation PAL > GGT)
– Macroglossie (15%) avec emprunte des dents ± gêne alimentaire et respiratoire (!)
– Entéropathie : 80 % des patients ont des dépôts, très peu deviennent symptomatiques

> Neuropathie périphérique : polyneuropathie sensorielle puis motrice, neuropathie autonome

> Atteinte cutanée : ecchymoses péri-oculaires ++, papules, nodules du tronc…

> Atteinte articulaire et tendineuse : canal carpien, polyarthropathie, déformation en épaulettes…

> Autres atteintes
– Hyposplénisme, SMG avec corps de Jolly circulants 1B
Syndrome hémorragique par déficit en facteur X (parfois IX) et fibrinolyse accrue

FORMES LOCALISEES : paupières +++, forme trachéo-bronchique, tumeurs amyloïdes vertébrales

Notes :
Les hémorragies dans les amyloses AA existent mais ne relèvent pas du même mécanisme que dans les amyloses AL

Dans les amyloses héréditaires, une atteinte préférentielle fera évoquer certaines étiologies
– Neuropathie périphérique : ATTR, AApoA1
– Cardiopathie : ATTR
– Néphropathie : AA de la fièvre méditerranéenne familiale, AApo1, AFib, ALys

B ) Paraclinique

  • Démarche diagnostique 1B

Le diagnostic d’une amylose est histologique et passe par 2 grandes étapes
1) Affirmer l’amylose : colorations standard et rouge congo
2) Typer l’amylose : immunohistochimie (Ac anti-κ, anti-λ ; Ac anti-SAA), spectrométrie (en développement pour les amyloses AL et AA)

Dans le cadre d’une amylose AL, s’ajoutera l’identification sanguine et/ou urinaire de la gammapathie monoclonale.
Par argument de fréquence, on recherche d’abord une amylose AL ou AA, et dans un second temps une amylose ATTR si les 2 premières hypothèses sont écartées.

Dans les formes héréditaires ou en l’absence de diagnostic à ce stade, on procède à des sets d’analyse génétique sur les gènes responsables d’amylose. 0

  • Histologie : données pratiques 1C

Il faut adresser le prélèvement au laboratoire en spécifiant la recherche d’une amylose, il sera séparé en 2 fragments :
– Le premier, inclus dans du formol pour mise en évidence des dépôts. Quel que soit le type d’amylose, les dépôts sont homogènes, éosinophiles anhistes après coloration standard, et fixent la coloration au rouge congo (biréfringence vert-jaune).
– Le second, « frais », sera congelé pour typage des dépôts par immunofluorescence (ou technique spectrométrique).

Quels sites pour les biopsies?
– Biopsies rectales profondes (sensibilité d’environ 80 % !) 1B, 1C
– Biopsie de graisse péri-ombilicale et des glandes salivaires accessoires +++ 1A, 1B, 1C
– Biopsie médullaire : sensible à 50% dans les amyloses AL 1A
– Biopsie d’organe symptomatique (référentiels contradictoires) :
. Indispensable mais biopsie hépatique CI du fait du risque hémorragique 1C
. Sensible mais risqué, à envisager seulement si les biopsies moins invasives sont négatives 1A

3) Evolution 1A

L’amylose est une maladie souvent grave, l’atteinte cardiaque est déterminante pour le pronostic +++

4) PEC 1A

A ) Bilan

Une fois l’amylose confirmée, l’objectif est de caractériser son extension de façon la plus complète possible dans les localisations connues pour chaque type d’amylose.

La scintigraphie au composant P marqué est un examen peu invasif adapté au bilan d’extension d’une amylose généralisée (peu disponible)

B ) Traitement

  • Elimination des dépôts constitués

I-Dox : anthracycline efficace sur les dépôts des tissus mous
DMSO (efficacité non-prouvée)
Autres à l’essai : immunothérapie passive (Ac monoclonaux), vaccination, molécules actives sur la substance P…

  • Limiter la formation des dépôts

> Amylose AL : Melphalan + prednisone en 1ère intention (hors forme grave)

> Amylose AA
Fièvre méditerrannéenne familiale FMF : le traitement continu par colchicine (1 mg /j) réduit la fréquence des accès fébriles, et prévient la survenue de l’amylose rénale

Maladies inflammatoires : retour à la normale avec le traitement étiologique (anti-TNF en particulier)

> Amylose Aβ2m
Des membranes d’hémodialyse perméables et biocompatibles retardent l’amylose
Prévention optimale par une transplantation rénale précoce ++

> Amylose ATTR
Transplantation hépatique très efficace dans les formes héréditaires, mais évolution ophtalmo (production locale de TTR) ou cardiaque (si dépôt pré-existant) possibles par la suite

> Amylose AFib : transplantation hépatique

  • Traitement symptomatique et des complications viscérales (sd néphrotique, troubles du rythme, insuffisance rénale / cardiaque…)

Purpura thrombotique et thrombocytopénique (PTT)

NéphroHémato – Méd. Interne
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 260


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1) Généralités 1

Déf : Le purpura thrombotique et thrombocytopénique (PTT) est un type de microangiopathie thrombotique (MAT) avec occlusion des lumières artérielles par des thrombi fibrineux, dans lequel l’atteinte est multiviscérale.

Etiologies : on distingue
– le PTT acquis lié à des auto-anticorps dirigés contre ADAMTS13 (4 cas / million hab. / an)
– le PTT héréditaire (autosomique récessif, beaucoup plus rare) chez l’enfant et le nouveau-né, ou révélé par une grossesse
– les causes communes de MAT

2) Diagnostic 1

Clinique Paraclinique
Atteinte multiviscérale Activité sérique ADAMTS13 diminuée

A ) Clinique

L’atteinte peut être cérébrale, rénale, cardiaque, digestive et surrénalienne.

B) Paraclinique

Anémie hémolytique et thrombopénie (diagnostic de la MAT)

3) Evolution 1

Dans les formes auto-immunes, le taux d’anticorps anti-ADAMTS13 est corrélé au pronostic et au taux de récidive, il fera l’objet d’une surveillance régulière.

On parle de ré-évolutivité en cas de réapparition de signes cliniques / biologiques < 30 jours, et de rechute après 30 jours.

4) PEC 1

A ) Bilan

Bilan devant une MAT
Retentissement (systématique)
Bilan rénal : iono sanguin et urinaire – créatininémie – protU des 24h – sédiment urinaire
Bilan hépatique
Bilan d’hémostase (souvent normal) : TCA, temps de Quick, fibrinogène, D-dimères
Bilan cardiaque : tropo, ECG
Recherche étio (systématique)
Foyer infectieux : hémoc, écouvillonnage rectal, ECBU
Sérologie VIH
hCG chez la femme en âge de procréer
Activité sérique d’ADAMTS13 (sauf SHU typique pour diagnostic rétrospectif, ne doit pas retarder le traitement !)

Le contexte clinique et ce premier bilan orientent vers le diagnostic de PTT. Cependant, les explorations suivantes, à visée étiologique, ne doivent pas retarder le traitement en phase aigüe, les délais de résultats étant trop long pour ce contexte d’urgence.

Exploration d’ADAMTS13 au cours du PTT
Activité sérique : au diagnostic de MAT, une diminution orientera vers un PTT
Recherche d’anticorps anti-ADAMTS13 (IgG / inhibiteur circulant) : si activité < 10%
Exploration génétique : si absence d’Ac décelable + persistance d’une activité basse après rémission

B ) Traitement

Hospitalisation en USI tant que les plaquettes sont < 50 G/L

  • A la phase phase aigüe

Echanges plasmatiques quotidiens +++
Modalités :
– Décroissance progressive du rythme des plasmathérapies sur plusieurs semaines
– Produits : plasma viro-atténué par détergent / autres à l’essai

Objectifs :
– Plaquettes > 150 G/L
– Réticulocytes et LDH en décroissance

Traitements immunologiques
Indications : PTT réfractaire (échec plasmathérapie à J5), ré-évolutivité précoce (< 30 jours après rémission)

Modalités : rituximab, cyclophosphamide, échanges plasmatiques intensifs, Ig polyvalentes…

Autres traitements
Supplémentation en folates, transfusion de CGR si besoin
± corticoïdes, antiagrégants plaquettaires, vincristine (pas de preuve)
CI aux transfusions de culots plaquettaires !! (risque de multiplication des thrombi)

  • En cas de rechute

Rituximab : prévient les rechutes à court et moyen terme
Splénectomie : a montré son efficacité en cas d’échec du rituximab
Immunosuppresseurs : cyclosporine, azathioprine…

Syndrome catastrophique des anti-phospholipides

!! FICHE NON RELUE !!

Médecine interneHémato Immuno
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 190


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1) Généralité 1

Déf : complication rare mais extrêmement grave du SAPL, caractérisé par une maladie thrombo-embolique étendue et une défaillance multi-organique.
Le pronostic est extrêmement sombre malgré le traitement (50% de survie)

Etiologie : le plus souvent provoqué par une infection

Notes : le pronostic est très mauvais : survie = 50% malgré un traitement adapté.
Les complications thrombotiques sont les plus à craindre, suivies de la néphropathie.

2) Diagnostic 1

Clinico-bio-histologique
≥ 3 organes / systèmes / tissus touchés
Développement en moins d’une semaine
Occlusion d’un petit vaisseau vue à l’histologie
≥ 1 Ac anti-phospholipide

Ces critères sont encore une fois difficiles à réunir en réalité.

On peut y ajouter les signes biologiques de CIVD, la microangiopathie thrombotique ou l’anémie hémolytique

3) PEC 1

Anticoagulation par héparine

Corticothérapie IV en bolus puis prednisone 1-2 mg/kg / jour PO

± échanges plasmatiques voire Ig intra-veineuses en cas de microangiopathie thrombotique ou anémie hémolytique avec schizocytes

haut de page

Syndrome des anti-phospholipides (SAPL)

!! FICHE NON RELUE !!

Médecine interneHémato Immuno
Fiche réalisée selon le plan MGS
Item ECNi 190


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1) Généralité 1

Déf : pathologie auto-immune dûe à une variété d’auto-anticorps reconnaissant des phospholipides associés à des co-facteurs de l’hémostase.

Etiologie :
– Primitif (isolé)
– Secondaire à une autre pathologie auto-immune, lupus systémique en tête, à une néoplasie ou à une prise médicamenteuse.

2) Diagnostic 1

Clinique + biologique
Critères de Sapporo : ≥ 1 critère clinique majeur et ≥ 1 critère biologique

Les critères de Sapporo ont été développés à des fins de recherche, ils sont une aide au diagnostic mais ne sont pas intangibles.

A ) Clinique

  • Critères cliniques « majeurs »

Thromboses vasculaires
Thrombose veineuse superficielle ou profonde – parfois de siège inhabituel
Thrombose artérielle

Accidents gravidiques
≥ 3 avortements spontanés inexpliqués, avant 10 semaines de grossesse
Mort fœtale in utero, avec fœtus morphologiquement normal, survenant avant 10 semaines de grossesse
Prématurité < 34 semaines, liée à une insuffisance placentaire, une pré-éclampsie ou une éclampsie

  • Critères cliniques « mineurs »

Ces situations doivent conduire à faire rechercher un SAPL, mais la part n’est pas toujours établie entre rôle direct des anti-phospholipides et complication thrombotique.

Neuro : myélopathie transverse, chorée, migraines, démence vasculaire
Cardio : endocardite de Limann Sachs
Dermato : livedo reticularis 1, hémorragies sous-unguéales en flammèches 0
HTA réno-vasculaire

B ) Paraclinique

  • Critères biologiques

ELISA + aux Ac anti-cardiolipine IgG ou IgM taux modérés à élevés

ELISA + aux Ac anti-béta2-glycoprotéine I (β2-GPI) titre > 99e percentile

Présence de l’anticoagulant lupique : c’est un groupe d’anticorps responsable d’un allongement des tests de coagulation liés aux phospholipides comme le TCA (mais responsable de thromboses in vivo comme ne l’indique pas son nom)

Notes :
– Pour être valide, un test doit être répété à 12 semaines car des Ac anti-phospholipides peuvent être trouvés chez un sujet normal, souvent de façon transitoire / à faible titre
– Par ailleurs, le SAPL provoque des faux positifs sur les sérologies VRDL de la syphilis

3) Evolution 1

Syndrome catastrophique des anti-phospholipides (très rare) : thromboses diffuses, défaillance multiviscérale

Accidents thrombotiques :
AIT / AVC, démence vasculaire
Infarctus du myocarde, des surrénales 1, thrombose de l’artère ophtalmique 0

Syndrome de Sneddon : ischémies centrales répétées + livedo reticularis

Atteinte cardiovasculaire :
Endocardite lupique de Libmann Sachs (cf. complications du LES)
Néphropathie vasculaire : microangiopathie thrombotique intra-rénale, ± IRC d’installation rapide

Atteintes hématologiques :
Thrombocytopénie auto-immune +
Anémie hémolytique auto-immune ±

4) PEC 1

Anticoagulation : AVK au long cours avec objectif d’INR entre 2,5 et 4, ou HBPM pendant la grossesse

± aspirine à faible dose en cas de grossesse ou artériopathie